Cancer Communications
Glecirasib在KRAS G12C突变实体瘤中的疗效与安全性：两项I/II期临床试验汇总分析

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该研究评估了glecirasib在KRAS G12C突变的胰腺癌和其他罕见实体瘤患者中的疗效和安全性，显示出良好的疾病控制率和可接受的不良反应特征，为KRAS G12C突变癌症的治疗提供了新的希望。

 

文献概述
本文《Efficacy and safety of glecirasib in solid tumors with KRAS G12C mutation: A pooled analysis of two phase I/II trials》，发表于Cancer Communications杂志，回顾并总结了两项I/II期临床试验中glecirasib在KRAS G12C突变的胰腺癌及其他实体瘤中的疗效与安全性。该研究汇集了来自中国、美国、西班牙和以色列的54例患者数据，其中32例为胰腺癌患者，其余22例涵盖胆道癌、小肠癌、胃癌等。研究结果显示，glecirasib在胰腺癌患者中的客观缓解率为46.9%，在胆道癌中为71.4%，在小肠癌中达100%。该药物在这些患者群体中表现出良好的疾病控制率和适度的不良反应率，未出现治疗相关死亡或停药事件。

背景知识
KRAS基因突变是多种实体瘤中常见的致癌驱动因素，其中KRAS G12C突变在胰腺癌、胆道癌、小肠癌和胃癌等肿瘤中的发生率较低，但这些肿瘤的治疗手段有限，且预后较差。glecirasib是一种新型KRAS G12C抑制剂，通过共价结合锁定KRAS G12C蛋白在非活性状态，从而阻断KRAS相关的信号转导。尽管glecirasib在非小细胞肺癌和结直肠癌中已有积极数据，但在胰腺癌及其他罕见肿瘤中的研究仍较少。本研究通过汇总两项开放标签的I/II期试验数据，评估glecirasib在KRAS G12C突变的胰腺癌及其他实体瘤患者中的疗效与安全性，为后续II期试验提供支持。

 

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研究方法与实验
两项多中心、开放标签的I/II期临床试验（JAB-21822-1001和JAB-21822-1002）评估glecirasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。试验包括剂量递增队列和剂量扩展队列，glecirasib推荐II期剂量为每日800 mg口服。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究还评估了治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率及严重程度，并对部分患者的生物标志物进行了探索性分析，包括KRAS G12C变异等位基因频率（VAF）及其他基因共突变状态。

关键结论与观点

• 54例患者中，32例为胰腺癌，8例为胆道癌，4例为小肠癌，3例为胃癌，其余为其他罕见肿瘤。其中53例患者可评估疗效，44例停药的主要原因为疾病进展。
• 总体客观缓解率为50.9%（95% CI 36.8%-64.9%），其中胰腺癌为46.9%，胆道癌为71.4%，小肠癌为100%，胃癌为66.7%。
• 总体疾病控制率为90.6%，其中胰腺癌为93.8%，胆道癌为100%，小肠癌为100%，胃癌为100%。
• 中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为10.8个月；胰腺癌患者的中位PFS和OS分别为5.5和10.8个月。
• 安全性方面，所有患者均经历任何级别的治疗紧急不良事件（TEAE），94.4%为治疗相关不良事件（TRAEs），其中27.8%为3级及以上TRAEs。未发生治疗相关死亡或停药事件。
• 生物标志物分析显示KRAS G12C VAF及TP53、CDKN2A、ARID1A等共突变状态与疗效无明显关联，提示这些分子特征可能不影响glecirasib疗效。

研究意义与展望
glecirasib在KRAS G12C突变的胰腺癌及其他实体瘤患者中显示出较好的疗效和可接受的安全性，尤其在胆道癌和小肠癌中，缓解率超过70%。这些结果支持进一步开展glecirasib在胰腺癌及其他罕见肿瘤中的II期临床试验（NCT06008288）。此外，glecirasib与其他标准治疗（如免疫治疗、化疗）的联合策略也值得探索。未来研究应纳入更大样本和随机对照设计，以增强结论的外部效度，并深入研究耐药机制。

 

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结语
本研究汇总分析显示glecirasib在KRAS G12C突变的胰腺癌及其他实体瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。尽管这些肿瘤携带KRAS G12C突变的比例较低，glecirasib仍能实现超过50%的客观缓解率，且疾病控制率接近90%。在胰腺癌患者中，glecirasib的疗效优于传统二线治疗，且耐受性良好。安全性方面，贫血和胆红素升高是最常见的TRAEs，但多数为低级别，且可控。研究未发现KRAS G12C VAF或其他共-mutation基因（如TP53、CDKN2A、ARID1A）对疗效有显著影响，提示glecirasib在不同分子背景患者中均具有潜在疗效。该研究为glecirasib在KRAS G12C突变肿瘤中的进一步临床开发提供了支持，也为KRAS突变相关肿瘤的靶向治疗研究奠定了基础。未来研究应聚焦于扩大样本量、延长随访时间，并探索glecirasib与其他治疗方案的联合应用，以优化治疗策略并克服耐药问题。

 

Jian Li, Ting Deng, Yanhong Gu, Xinghu Liu, and Lin Shen. Efficacy and safety of glecirasib in solid tumors with KRAS G12C mutation: A pooled analysis of two phase I/II trials. Cancer Communications.