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口服Valiltramiprosate在APOE4/4纯合子早期阿尔茨海默病中的临床疗效、安全性和影像学效果
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该研究评估了口服valiltramiprosate在APOE4/4纯合子早期阿尔茨海默病患者中的疗效，结果显示药物可显著减缓海马萎缩，对轻度认知障碍（MCI）患者表现出一定的临床改善，且安全性良好，无严重淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）风险，为未来的MCI研究提供重要参考。
文献概述
本文《Clinical Efficacy, Safety and Imaging Effects of Oral Valiltramiprosate in APOEε4/ε4 Homozygotes with Early Alzheimer’s Disease: Results of the Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 78-Week APOLLOE4 Trial》，发表于《Drugs》杂志，回顾并总结了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果。该研究探讨了口服valiltramiprosate在APOE4/4基因型早期阿尔茨海默病（AD）患者中的作用，主要终点为ADAS-Cog13，次要终点包括CDR-SB和IADL，同时评估了海马体积等影像学变化。
背景知识
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，而APOEε4等位基因是其最强的遗传风险因素，尤其是APOE4/4纯合子患者，表现出更高的Aβ蛋白沉积和更早的临床症状。Valiltramiprosate（ALZ-801）是一种小分子Aβ寡聚体形成抑制剂，可通过口服给药进入大脑，抑制Aβ42聚集，稳定单体蛋白构象，从而减少神经毒性。此前的II/III期研究显示，该药物在APOE4携带者中表现出一定的认知改善和影像学变化，但尚未在更广泛人群中验证。此外，目前针对AD的单克隆抗体（如lecanemab和donanemab）虽然可清除Aβ斑块，但伴随较高的ARIA风险，尤其是在APOE4/4纯合子患者中，限制了其应用。因此，开发一种安全性更高、能有效减缓Aβ病理的药物具有重要意义。该研究基于生物标志物定义的早期AD患者，特别是APOE4/4纯合子人群，进一步验证valiltramiprosate的疗效与安全性。
研究方法与实验
该研究为一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的78周临床试验，纳入325名50-80岁的APOE4/4纯合子早期AD患者（包括轻度认知障碍MCI和轻度痴呆），随机接受valiltramiprosate（265 mg每日两次）或安慰剂治疗。主要临床终点为ADAS-Cog13评分，次要终点包括CDR-SB、Amsterdam-IADL和DAD评分。影像学评估采用结构MRI和扩散张量成像（DTI）分析海马体积、皮质厚度、脑室容积等，并每26周进行一次安全性MRI以监测ARIA。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在APOE4/4纯合子人群中评估valiltramiprosate的疗效和安全性，结果表明该药物在早期AD阶段（尤其是MCI）可能提供一定的神经保护作用，减缓脑萎缩，且安全性良好。未来的研究应进一步在MCI人群中验证这些结果，并结合更敏感的生物标志物进行疗效评估。此外，该药物可能适用于无法耐受单抗治疗的高风险患者，提供一种新的治疗选择。
结语
本研究在APOE4/4纯合子早期阿尔茨海默病患者中评估了口服valiltramiprosate的临床疗效、安全性及影像学变化。结果显示，虽然总体人群在主要临床终点上未见显著改善，但在MCI亚组中，药物表现出一定的认知和功能改善，并显著减缓海马和皮质萎缩。安全性分析显示，不良事件主要为轻中度胃肠道反应，无增加脑水肿或微出血风险。该研究为未来针对APOE4/4 MCI人群的药物开发提供了重要参考，并突出了在早期AD中使用生物标志物驱动研究的重要性。此外，valiltramiprosate因其独特的作用机制，可能成为一类不同于单抗治疗的替代方案，尤其适用于高风险人群。这些发现支持进一步在更大样本和更长期随访中验证该药物的疗效和机制。
