Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
靶向肿瘤-基质crosstalk克服NEPC顺铂耐药
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该研究揭示了CCL5/CCR5轴在神经内分泌前列腺癌（NEPC）顺铂耐药中的关键作用。研究发现顺铂诱导癌相关成纤维细胞（CAFs）产生CCL5，该因子通过激活CCR5促进AKT信号通路，从而增强DNA修复并抑制肿瘤细胞凋亡。使用FDA批准的CCR5拮抗剂Maraviroc可有效逆转耐药性，提高顺铂在小鼠模型中的疗效，为临床提供新的治疗策略。
文献概述
本文《Targeting the CCL5/CCR5 axis in tumor-stromal crosstalk to overcome cisplatin resistance in neuroendocrine prostate cancer》，发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志，回顾并总结了顺铂耐药在NEPC中的机制，并揭示了肿瘤微环境中CAFs通过分泌CCL5与肿瘤细胞CCR5结合，激活PI3K/AKT通路，从而增强DNA损伤修复并抑制细胞凋亡。该研究还发现cGAS-STING通路是顺铂诱导CAFs产生CCL5的关键机制，而CCR5抑制剂Maraviroc可显著恢复顺铂敏感性。
背景知识
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种侵袭性强、治疗选择有限的前列腺癌亚型，通常对激素治疗及一线化疗耐药。顺铂是目前推荐的一线治疗药物，但其疗效常因耐药性迅速发展而受限。近年来，肿瘤微环境在耐药性中的作用受到关注，尤其是CAFs通过分泌因子与肿瘤细胞通信，影响治疗响应。CCL5作为一种与细胞衰老相关的趋化因子，已被报道在多种癌症中促进耐药。本研究通过建立小鼠异种移植模型及RNA测序，系统分析了顺铂治疗后CCL5表达的动态变化，并揭示其通过CCR5/β-arrestin1/p85复合物激活AKT通路，从而增强DNA修复并抑制细胞凋亡。此外，该研究还评估了Maraviroc联合顺铂在体外细胞系、类器官及体内模型中的疗效，为临床治疗提供新思路。
研究方法与实验
研究人员使用NEPC小鼠异种移植模型，通过顺铂或PBS治疗后进行RNA测序分析差异基因。随后采用免疫荧光、ELISA、共培养实验及CCL5基因敲除小鼠验证CAFs与肿瘤细胞间的旁分泌信号。机制研究中，进一步探索CCL5/CCR5介导的信号通路，特别是PI3K/AKT通路的激活。在体外，使用CCL5重组蛋白和CCR5抑制剂Maraviroc评估顺铂耐药变化；在体内，构建患者来源的类器官和异种移植模型以验证治疗效果。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统性揭示了CCL5/CCR5信号在肿瘤-基质相互作用中的关键作用，为克服NEPC顺铂耐药提供了新的靶点。未来可进一步评估该信号轴在其他癌症中的保守性，以及是否可用于预测顺铂耐药性。此外，开发针对该通路的特异性抑制剂或联合治疗方案，有望为临床提供更有效的化疗增敏策略。
结语
本研究通过建立NEPC小鼠模型，结合RNA测序、免疫组化、共培养实验和类器官模型，系统揭示了CCL5/CCR5轴在顺铂耐药中的核心作用。顺铂治疗诱导CAFs中cGAS-STING通路活化，进而上调CCL5表达，CCL5结合肿瘤细胞CCR5后激活AKT信号，增强DNA修复能力并抑制细胞凋亡。通过CCR5抑制剂Maraviroc干预该信号轴，可有效恢复顺铂疗效，为临床提供潜在治疗方案。该研究为NEPC及其他耐药性肿瘤的治疗提供了新的分子机制与干预靶点。
