Leukemia
PML::RARα+ 髓系细胞显示代谢改变，为耐药或复发性急性早幼粒细胞白血病提供新治疗靶点

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该研究首次从代谢角度对急性早幼粒细胞白血病（APL）进行功能代谢特征分析，揭示了PML::RARα融合蛋白如何通过抑制AKT导致糖酵解受抑，促使细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和长链脂肪酸（LCFA）代谢。这一发现为耐药或复发APL患者提供了新的治疗策略，如OXPHOS抑制剂联合疗法。

 

文献概述
本文《PML::RARα+ 髓系细胞显示代谢改变，可靶向治疗耐药/复发性急性早幼粒细胞白血病》，发表于《Leukemia》杂志，回顾并总结了急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞的代谢特征，发现PML::RARα融合蛋白通过抑制糖酵解、激活三羧酸循环（TCA）和长链脂肪酸（LCFA）代谢，使细胞对OXPHOS抑制剂高度敏感。此外，研究进一步验证了Venetoclax（VTX）与阿扎胞苷（AZA）联合治疗在耐药APL中的有效性，为临床治疗提供了新思路。

背景知识
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），其特征为染色体易位t(15;17)形成的PML::RARα融合蛋白。该蛋白通过干扰PML核体功能、抑制髓系分化、激活自我更新等机制促进白血病发生。尽管全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）联合治疗使APL成为最可治愈的AML亚型，但仍有约1%的患者对治疗耐药，5%出现复发，导致预后不良。因此，寻找新的治疗靶点、开发针对耐药或复发APL的个性化治疗方案具有重要意义。本研究通过代谢组学和功能验证，揭示了PML::RARα+细胞的代谢重编程特征，为OXPHOS抑制剂联合治疗提供了理论基础，也为耐药APL的治疗策略提供了实验支持。

 

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研究方法与实验
研究团队利用 Seahorse XF 分析仪评估糖酵解和线粒体活性，结合质谱分析TCA循环中间体、氨基酸和酰基肉碱，以确定PML::RARα+细胞的代谢特征。同时，通过蛋白印迹、qRT-PCR等分子检测手段，分析关键代谢酶（如HK2、PKM2、PFKP）及肉碱转运蛋白SLC22A16的表达变化。此外，研究还评估了Venetoclax与阿扎胞苷（AZA）组合在耐药APL细胞系中的协同作用。

关键结论与观点

• PML::RARα融合蛋白通过抑制AKT降解，显著抑制糖酵olysis，使APL细胞依赖OXPHOS和LCFA代谢。
• 在原代APL细胞中，OXPHOS贡献了约68%的ATP生产，而糖酵解仅占32%，与正常早幼粒细胞和AML细胞有显著差异。
• CD36功能抑制可有效阻断LCFA摄取，恢复NB4 ATO耐药克隆对ATO的敏感性。
• VTX（BCL-2抑制剂）与AZA（低甲基化剂）联合治疗在PML::RARα+细胞中表现出显著协同促凋亡作用，且该作用可被自噬抑制剂NH4Cl部分逆转。
• 研究揭示了PML::RARα+细胞对OXPHOS的高度依赖，提示OXPHOS抑制剂可能成为治疗耐药或复发APL的新策略。

研究意义与展望
该研究首次从代谢层面系统解析了PML::RARα+细胞的代谢重编程，为APL耐药机制提供了新视角。未来研究可进一步探索OXPHOS抑制剂联合疗法在临床环境中的应用潜力，以及靶向脂肪酸摄取或转运的治疗策略在耐药白血病中的可行性。

 

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结语
本研究通过代谢功能分析，揭示了PML::RARα融合蛋白在APL细胞中诱导的代谢重编程机制，发现其显著抑制糖酵解，激活TCA循环和LCFA代谢，使耐药或复发性APL细胞对OXPHOS抑制剂高度敏感。这为开发针对耐药APL的靶向治疗策略提供了新靶点，也为临床应用OXPHOS抑制剂或CD36功能抑制剂提供了实验支持。研究结果不仅加深了对APL耐药机制的理解，也为未来个性化治疗方案的制定提供了理论依据。

 

Alessandra Zaza, Giuseppe Zardo, Cristina Banella, Gianfranco Catalano, and Nelida Ines Noguera. PML::RARα+ myeloid cells display metabolic alterations that can be targeted to treat resistant/relapse acute promyelocytic leukemias. Leukemia.