Journal of Hematology & Oncology
抗体药物偶联物耐药机制与应对策略

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本文系统综述了抗体药物偶联物（ADC）耐药的分子机制，并提出多种创新解决方案，包括双特异性ADC、连接子化学优化、旁观者效应增强以及肿瘤微环境（TME）调控等策略，为提升ADC疗效提供了新思路。

 

文献概述
本文《克服ing resistance to antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to cutting-edge strategies》发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了ADC在癌症治疗中的耐药机制，以及针对这些机制的新兴治疗策略。文章分析了多种耐药途径，如药物外排系统、靶点逃逸、肿瘤异质性及TME影响，并提出精准抗肿瘤治疗的新方向。

背景知识
抗体药物偶联物（ADC）是一种精准癌症治疗平台，通过抗体特异性靶向肿瘤抗原，将高毒性药物直接递送至肿瘤细胞，减少系统毒性。尽管ADC在血液系统和实体瘤治疗中已取得临床批准，其疗效仍受限于耐药性的发展。耐药机制包括药物外排泵（如P-gp、MRPs、BCRP）、靶点突变或下调、肿瘤异质性及TME的免疫抑制作用。这些机制导致药物无法有效释放或肿瘤细胞逃逸，从而降低治疗成功率。本研究旨在解析耐药机制，并提出新一代ADC设计及联合治疗策略，以提升临床疗效。

 

提供多种基因编辑工具鼠模型，包括Cre工具鼠、诱导型Cre工具鼠、荧光标记模型和Dre工具鼠，适用于条件性基因敲除、细胞命运追踪和组织特异性研究。

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研究方法与实验
文章系统性地整合了PubMed/Web of Science数据库中的同行评审文献、关键肿瘤学会议报告、以及药物审批文件，分析ADC耐药的分子基础与临床表现。研究者评估了多种耐药机制，包括药物外排系统、靶点突变、肿瘤异质性及TME的影响，并进一步探讨了下一代ADC技术（如双特异性抗体、稳定连接子、新型载荷）及联合治疗策略。

关键结论与观点

• ADC耐药机制复杂，主要涉及药物外排、靶点突变或下调、旁观者效应受限及TME免疫抑制。
• 针对药物外排泵（如P-gp、MRPs、BCRP），可通过优化载荷化学结构、抑制外排系统或基因沉默策略增强药物积累。
• 靶点逃逸可通过双特异性ADC或动态抗原监测策略克服。
• 肿瘤及TME异质性可通过多组学分析、空间蛋白质组学、精准患者筛选及TME调控改善。
• 联合治疗策略（如免疫检查点抑制剂、TME调控剂）可增强ADC疗效并逆转耐药。

研究意义与展望
本文为ADC耐药研究提供了系统性框架，强调了多组学技术、基因编辑工具、AI辅助筛选及下一代ADC平台在耐药逆转中的应用前景。未来研究应聚焦于耐药生物标志物的发现、个体化治疗策略的优化，以及新型ADC设计（如双特异性、稳定连接子、旁观者效应增强）的临床转化。

 

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结语
抗体药物偶联物（ADC）在精准肿瘤治疗中展现出显著优势，但耐药性仍是临床应用中的重大挑战。本文系统总结了耐药的分子机制，并提出多种创新策略，包括靶向外排泵、双特异性抗体、TME调控及联合治疗，为ADC研究和临床实践提供了重要理论支持与方向。未来，结合结构生物学、化学药理学及AI辅助药物筛选，有望进一步提升ADC的疗效，为癌症患者带来更优治疗选择。

 

Kexun Zhou, Xinrui Liu, and Hong Zhu. Overcoming resistance to antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to cutting-edge strategies. Journal of Hematology & Oncology.