Translational Neurodegeneration
TREM2在阿尔茨海默病中的作用

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本文系统综述了TREM2在阿尔茨海默病中的多方面作用，包括其在微胶质细胞炎症反应、Aβ沉积、tau病理、突触稳态中的机制研究，以及sTREM2作为生物标志物的潜力。研究为靶向TREM2的治疗策略提供了重要理论基础。

 

文献概述
本文《TREM2在阿尔茨海默病中的作用》发表于《Translational Neurodegeneration》杂志，回顾并总结了TREM2在AD发病机制中的调控作用，包括其与不同配体的相互作用、可溶性TREM2的产生机制及其在AD不同阶段的表达动态。研究还探讨了TREM2变异与疾病风险的关系，并分析了靶向TREM2的神经保护治疗策略的前景。

背景知识
阿尔茨海默病（AD）是一种以Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经退行为主要病理特征的神经退行性疾病。TREM2是微胶质细胞中表达的关键受体，其功能异常与AD进展密切相关。sTREM2（可溶性TREM2）作为生物标志物，近年来在临床研究中受到广泛关注。本文系统总结了TREM2在AD中的分子机制、细胞功能调控及其可作为治疗靶点的潜力，同时讨论了现有小鼠模型和基因编辑技术在TREM2研究中的应用。当前研究的主要挑战包括TREM2不同剪接变体的功能差异、sTREM2与Aβ、tau的动态互作机制，以及如何将基础研究转化为靶向治疗。本文为未来研究方向提供了系统性框架，强调了TREM2在AD治疗中的重要性。

 

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研究方法与实验
本文通过系统回顾过去十年的研究成果，分析TREM2的基因结构、蛋白剪接变体、配体结合特性及其在AD病理中的功能。研究还评估了sTREM2的生成机制及其在不同疾病阶段的浓度变化，结合基因敲除小鼠模型、蛋白质结构解析、配体竞争性结合实验等技术，进一步阐明TREM2与Aβ、tau、ApoE等分子的相互作用。

关键结论与观点

• TREM2是微胶质细胞中关键的免疫调控受体，其表达受YY1和DNA甲基化调控。
• TREM2通过结合Aβ、tau、ApoE等蛋白，调控微胶质细胞的吞噬、炎症反应和代谢支持。
• 可溶性TREM2（sTREM2）在AD早期阶段升高，可能作为疾病进展的生物标志物。
• sTREM2的水平受多种机制调控，包括ADAM蛋白酶介导的裂解、基因剪接变体及配体结合状态。
• TREM2缺失或功能障碍导致微胶质细胞向DAM表型转化受阻，影响Aβ清除和tau病理抑制。
• 不同TREM2变体（如R47H、T96K）影响其与配体的结合能力，进而影响AD风险。
• 靶向增强TREM2功能或sTREM2水平可能具有神经保护作用，为AD治疗提供新策略。

研究意义与展望
本文强调了TREM2在AD中的多重保护机制，并指出sTREM2作为生物标志物的临床价值。未来研究应聚焦于不同TREM2变体的功能差异、sTREM2与Aβ、tau蛋白的动态相互作用，以及如何通过基因编辑和药物开发增强TREM2功能。此外，基于TREM2的治疗策略需要进一步在临床前模型中验证其安全性与有效性。

 

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结语
本文系统综述了TREM2在阿尔茨海默病中的作用，涵盖其基因结构、表达调控、配体结合特性、sTREM2的生成机制及其在AD不同阶段的病理关联。研究指出TREM2通过调控微胶质细胞功能，影响Aβ沉积、tau病理及突触稳态，为AD治疗提供了新的靶点。未来研究应进一步解析TREM2功能在不同疾病阶段的动态变化，并探索其作为治疗靶点的可行性。

 

Xiaoshan Qi, Kedong Zhu, Wei Ke, Shanping Mao, and Guiqin Chen. Roles of TREM2 in Alzheimer’s disease. Translational Neurodegeneration.