Bone Research
cPLA2调控软骨细胞稳态及退行性关节疾病

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该研究首次揭示cPLA2在骨关节炎及椎间盘退行疾病中的双重病理作用，通过基因编辑和药理抑制证实其对炎症与细胞衰老的调控功能，为退行性关节疾病提供新的治疗靶点。

 

文献概述
本文《Cytosolic phospholipase A2 as a therapeutic target for degenerative joint diseases》，发表于《Bone Research》杂志，回顾并总结了cPLA2在骨关节炎（OA）和椎间盘退行（IVDD）中的关键作用，以及其作为治疗靶点的潜力。研究通过单细胞RNA测序、基因敲除小鼠模型和药理抑制实验，揭示了cPLA2在调控软骨细胞代谢、衰老及炎症中的核心作用，为疾病修饰治疗提供了新的分子靶标。

背景知识
骨关节炎和椎间盘退行是常见的退行性关节疾病，其特征是软骨组织退化、炎症反应增强和细胞衰老积累。目前治疗手段多集中在缓解症状，尚无有效药物能延缓疾病进展。磷脂酶A2（PLA2）家族在炎症反应中发挥关键作用，其中cPLA2因其对花生四烯酸（AA）的特异性释放而成为炎症相关疾病的治疗靶点。研究团队此前发现抗组胺药物fexofenadine（FFD）可直接结合并抑制cPLA2，提示其可能用于OA和IVDD的治疗。本文进一步验证cPLA2在OA和IVDD中的病理机制，并评估FFD的治疗效果，为相关疾病模型和药理研究提供新的靶向策略。

 

基因敲除小鼠：提供多种研究基因功能的小鼠模型，包括全身或组织特异性敲除，适用于基础生物学、疾病模型构建及药物研发。

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研究方法与实验
研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析健康与OA软骨组织中cPLA2的表达分布，并结合基因敲除与药理抑制策略，评估cPLA2对软骨细胞代谢、衰老及关节结构损伤的影响。通过构建cPLA2敲除小鼠，进行手术诱导及年龄相关OA和IVDD模型，观察基因缺失对软骨退化、骨赘形成、滑膜炎及疼痛行为的影响。此外，使用FFD进行药理抑制实验，评估其在小鼠模型中对OA进展和软骨衰老的干预效果，并通过Western blot、SA-β-gal染色及免疫组化分析分子机制。

关键结论与观点

• cPLA2主要在前肥大软骨细胞（preHTCs）和纤维软骨细胞（FCs）中高表达，这些细胞亚群在OA软骨中显著增加，并与软骨降解和细胞衰老相关基因共表达。
• 基因敲除或药理抑制cPLA2可显著降低TNFα刺激的分解代谢基因（如MMP13、ADAMTS5）表达，同时增强软骨细胞合成基因（如COL2、ACAN）。
• cPLA2缺失或FFD治疗均可抑制软骨细胞衰老标志物（p21、p16、γH2AX）的表达，减少SA-β-gal阳性细胞数量。
• 在手术诱导和年龄相关OA小鼠模型中，cPLA2敲除可减少软骨丢失、骨赘形成和滑膜炎症，同时提升运动能力并降低疼痛反应。
• FFD在OA模型中可模拟cPLA2基因敲除的保护作用，显著改善软骨基质降解和疼痛行为，但在cPLA2缺失细胞中无额外保护作用，表明其作用机制依赖于cPLA2。
• 在椎间盘退行模型中，cPLA2基因敲除同样减少椎间盘退化和衰老相关标志物，FFD治疗进一步验证其通过抑制cPLA2缓解椎间盘病变。

研究意义与展望
本研究首次系统性揭示cPLA2在OA和IVDD中的核心调控作用，并提出其作为疾病修饰治疗的潜在靶点。FFD作为FDA批准的抗组胺药物，其对cPLA2的抑制作用为OA和IVDD的治疗提供了可转化的药物候选。未来研究可进一步探索其在人类软骨细胞中的作用，并开发更特异性cPLA2抑制剂用于临床转化。

 

单细胞测序服务：通过高通量单细胞RNA测序技术，解析组织异质性与细胞亚群功能状态，支持疾病机制研究和新靶点发现。

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结语
本研究系统性地分析了cPLA2在退行性关节疾病中的关键作用，证实其在软骨细胞稳态和细胞衰老中的双重功能。通过基因敲除和药理抑制，研究团队证明cPLA2的缺失或FFD治疗可显著改善OA和IVDD小鼠模型中的软骨结构完整性、减少炎症及衰老相关基因表达。FFD作为非处方抗组胺药物，其靶向cPLA2的机制为退行性关节疾病的治疗提供了新的思路和临床转化路径。这些发现为开发针对cPLA2的疾病修饰治疗策略奠定了基础，并强调了其在软骨退行性病变中的治疗潜力。

 

Guiwu Huang, Chaopeng He, Wenyu Fu, Daniel H Wiznia, and Chuan-ju Liu. Cytosolic phospholipase A2 as a therapeutic target for degenerative joint diseases. Bone Research.