Journal for Immunotherapy of Cancer
肿瘤分泌AGR2导致树突状细胞功能障碍并削弱LKB1缺陷型癌症免疫治疗疗效
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本研究首次揭示了LKB1缺陷型肿瘤中树突状细胞（DC）功能障碍的具体机制，发现AGR2通过与ARG1相互作用抑制DC功能，从而限制抗PD-1免疫治疗效果。同时，通过FLT3L扩增或抗原特异性DC补充治疗可有效恢复免疫治疗响应，为LKB1缺陷型肿瘤的免疫治疗耐药性提供了潜在的干预靶点和生物标志物。
文献概述
本文《Tumor-secreted AGR2 induces dendritic cell dysfunction and impairs immunotherapy efficacy in LKB1-deficient cancer》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了LKB1缺陷型肺腺癌中树突状细胞（DC）功能异常及其对免疫治疗响应的影响。研究聚焦于DC尤其是常规树突状细胞1型（cDC1）在抗原呈递和T细胞激活中的作用，发现其在LKB1缺失模型中功能显著受损，包括抗原摄取、迁移及CD8+ T细胞引物能力下降。此外，研究通过蛋白组学分析确定了AGR2作为关键的免疫抑制因子，并揭示其表达受AMPKα–FOXA1调控，为LKB1缺陷型癌症的免疫逃逸机制提供了新见解。
背景知识
LKB1（STK11）是重要的肿瘤抑制基因，在肺腺癌中其失活突变常见，并与免疫治疗耐药及不良预后相关。树突状细胞作为专职抗原呈递细胞，尤其是cDC1亚型，对于启动CD8+ T细胞免疫至关重要。然而，LKB1缺陷型肿瘤如何干扰DC功能、导致免疫监视失效仍不清楚。本文通过基因编辑细胞系、动物模型及多组学分析，系统性解析了AGR2在DC功能障碍中的作用及其调控机制。研究不仅加深了对LKB1缺陷型肿瘤免疫微环境的理解，也为改善该亚型癌症的免疫治疗提供了理论基础和潜在靶点。
研究方法与实验
研究团队通过CRISPR/Cas9构建LKB1缺失的肿瘤细胞系，并接种至同源小鼠中建立皮下肿瘤模型。利用流式细胞术、共聚焦显微镜及qPCR等技术评估DC的浸润、抗原摄取、迁移及T细胞激活能力。通过分泌蛋白组学和功能挽救实验，鉴定AGR2为关键免疫抑制因子，并进一步通过LC-MS/MS、免疫共沉淀及成像流式细胞术验证AGR2与ARG1的相互作用。染色质免疫共沉淀（ChIP）结合qPCR分析揭示LKB1缺失通过AMPKα–FOXA1信号轴上调AGR2表达。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了AGR2–ARG1轴在LKB1缺陷型肿瘤免疫逃逸中的关键作用，为靶向该通路以增强抗肿瘤免疫提供了理论支持。未来可探索AGR2或ARG1抑制剂在联合免疫治疗中的应用，并评估其作为生物标志物在临床中的价值。此外，结合基因编辑动物模型与免疫调节干预手段，可进一步验证该机制在其他肿瘤亚型中的普遍性，并开发个体化免疫治疗方案。
结语
本研究系统揭示了LKB1缺失导致树突状细胞功能障碍的分子机制，发现AGR2作为关键分泌型免疫抑制因子，通过与ARG1结合促进其稳定性和积累，进而削弱cDC1介导的CD8+ T细胞激活。研究进一步表明，恢复DC功能可显著提升LKB1缺陷型肺腺癌对免疫检查点抑制剂的响应。该成果不仅拓展了对LKB1缺陷型肿瘤免疫耐受机制的理解，也为开发靶向AGR2或ARG1的治疗策略提供了实验依据，具有重要的临床转化潜力。
