Nature Genetics
揭示转录因子剂量对细胞重编程异质性的影响

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本研究开发了scTF-seq技术，以单细胞分辨率绘制转录因子剂量对细胞重编程异质性的影响，为转录因子功能研究提供高分辨率框架，适用于基因调控和细胞工程策略设计。

 

文献概述
本文《Dissecting the impact of transcription factor dose on cell reprogramming heterogeneity using scTF-seq》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了转录因子（TF）剂量对细胞重编程异质性的影响。研究通过开发scTF-seq技术，结合单细胞RNA测序与转录因子过表达系统，揭示了TF剂量在细胞命运调控中的作用，并系统评估了TF与细胞周期的相互作用。

背景知识
细胞重编程在生物医学研究中具有重要意义，但其结果通常表现出异质性，这限制了其在疾病模型和再生医学中的应用。尽管已有研究揭示转录因子在细胞命运决定中的作用，TF剂量如何影响重编程效率和细胞状态仍不明确。本研究基于单细胞测序和高通量过表达系统，系统性地评估TF剂量、细胞周期状态及其相互作用，为TF功能研究提供了新的高分辨率框架。

 

提供多种转录因子相关基因编辑动物模型，包括全基因组人源化、条件性敲除和过表达模型，支持TF功能验证与机制研究。

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研究方法与实验
研究团队构建了419个转录因子的dox诱导性慢病毒表达文库，并将其转导至小鼠胚胎多能基质细胞（MSCs）中。随后，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TF-ID富集策略，量化TF过表达水平，并结合细胞周期阶段分析，研究TF剂量对细胞命运的影响。

关键结论与观点

• scTF-seq技术可高精度量化TF表达，并揭示其在细胞重编程中的功能。
• TF剂量对细胞重编程具有显著影响，部分TF在低剂量即可驱动细胞命运改变，而另一些则需要高剂量。
• TF可分为高容量和低容量组，高容量组进一步细分为剂量敏感和剂量不敏感类型。
• TF组合的剂量关系可从协同变为拮抗，揭示TF相互作用的复杂性。
• 高容量TF富含小氨基酸（如脯氨酸和丝氨酸）和β转角结构，暗示其可能通过相分离调控基因表达。
• 细胞周期状态与TF剂量协同调控重编程效率，部分TF（如E2F2、T、MYCN）可显著改变细胞周期分布。
• 高容量TF在人类基因组中表现出更高的突变不耐受性，提示其在细胞命运调控中的关键作用。

研究意义与展望
该研究为理解TF在细胞命运转变中的作用提供了系统性资源，有助于解析TF剂量、细胞周期与重编程异质性的关系。未来可基于该框架设计更高效的细胞工程策略，并拓展至其他细胞类型和疾病模型。

 

提供高通量单细胞RNA测序和转录因子过表达模型构建服务，支持转录因子功能与剂量响应研究。

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结语
scTF-seq技术的建立为转录因子剂量效应研究提供了高分辨率平台，揭示了TF在细胞命运调控中的复杂作用。研究不仅识别了多个已知和新TF的功能，还展示了剂量和细胞周期对重编程异质性的影响。该技术可广泛应用于基因调控、细胞工程和疾病模型研究，为精准细胞重编程提供理论支持。

 

Wangjie Liu, Wouter Saelens, Pernille Rainer, Wanze Chen, and Bart Deplancke. Dissecting the impact of transcription factor dose on cell reprogramming heterogeneity using scTF-seq. Nature Genetics.