Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
CDK1通过SOX9-BCL-xL信号轴介导胃癌化疗耐药机制研究

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该研究揭示了CDK1通过调控SOX9及BCL-xL表达促进胃癌化疗耐药的新机制，为靶向干预该信号通路提供了潜在治疗策略。

 

文献概述
本文《CDK1 drives SOX9-mediated therapeutic resistance in gastric cancer》，发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志，回顾并总结了CDK1与SOX9在胃癌化疗耐药中的协同作用机制，并通过多种体外和体内模型验证了该信号轴的可靶向性。

背景知识
胃癌是全球第五大癌症致死原因，化疗耐药是导致患者预后不良的关键因素。CDK1作为细胞周期调控激酶，近年来被发现其在干细胞维持与耐药性中具有非经典调控作用。SOX9作为关键转录因子，其过表达与肿瘤复发和耐药性密切相关。BCL-xL是抗凋亡蛋白家族成员，其表达受SOX9调控，从而影响化疗敏感性。研究团队利用生物信息学、ChIP、qPCR及多种基因编辑动物模型，系统性地解析了CDK1-SOX9-BCL-xL信号轴在胃癌耐药中的作用，为靶向该通路提供了理论基础和实验验证。

 

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研究方法与实验
研究团队采用生物信息学分析TCGA与GEO数据库，结合Western blot、qPCR、免疫荧光、ChIP、体外肿瘤类器官及PDX模型，系统分析CDK1与SOX9表达的相关性。通过基因沉默、药理抑制、启动子甲基化检测及双荧光素酶报告系统，验证miR-145在SOX9表达中的调控作用。在动物模型中，采用Tff1敲除、CDK1条件性敲除及PDX模型，评估CDK1抑制剂dinaciclib对耐药性的逆转效果。

关键结论与观点

• CDK1与SOX9在胃癌组织中共同高表达，且与不良预后显著相关。
• CDK1通过磷酸化DNMT1促进miR-145启动子甲基化沉默，从而解除其对SOX9的转录后调控。
• SOX9直接结合BCL2L1启动子，上调BCL-xL表达，赋予胃癌细胞顺铂耐药性。
• 敲除CDK1或SOX9可恢复顺铂敏感性，显著降低肿瘤负荷并延长生存。
• Dinaciclib与顺铂联用在PDX模型中具有协同抗肿瘤效应，提示其临床转化潜力。

研究意义与展望
本研究首次阐明CDK1-SOX9-BCL-xL信号轴在胃癌化疗耐药中的核心作用，为开发CDK1抑制剂联合顺铂治疗提供了实验依据。未来可进一步评估该通路在其他耐药模型中的普适性，并探索其在临床样本中的表达特征及与治疗反应的相关性，为个体化治疗提供生物标志物。

 

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结语
胃癌化疗耐药是多因子参与的复杂过程，本研究通过多组学分析与功能验证，确立CDK1-SOX9-BCL-xL为关键调控轴。CDK1通过miR-145依赖机制调控SOX9表达，进而影响BCL-xL转录，最终决定顺铂敏感性。在耐药细胞及PDX模型中，CDK1抑制剂dinaciclib可有效恢复化疗敏感性，提示该信号轴为潜在治疗靶点。未来研究应评估该机制在不同胃癌亚型中的适用性，并推进CDK1抑制剂的临床转化，为耐药患者提供新的治疗选择。

 

Marwah Al-Mathkour, Zheng Chen, Julio Poveda, Shoumin Zhu, and Wael El-Rifai. CDK1 drives SOX9-mediated chemotherapeutic resistance in gastric cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR.