Circulation Research
靶向CCL24-CCR3轴：心脏纤维化治疗的新策略
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该研究首次揭示了心脏驻留巨噬细胞（CRMs）在压力超负荷诱导损伤中高表达CCL24，并通过其受体CCR3激活成纤维细胞，促进心脏纤维化。研究进一步证明，CCL24缺失或CCR3拮抗剂可改善心脏功能，为心脏纤维化相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。
文献概述
本文《Macrophage-Derived CCL24 Promotes Cardiac Fibrosis via Fibroblast CCR3》，发表于Circulation Research杂志，回顾并总结了心脏驻留巨romegakaryocytes（CRMs）在心脏纤维化中的关键作用，并揭示CCL24-CCR3信号轴在成纤维细胞活化和心脏功能恶化中的机制。研究通过基因敲除小鼠模型、成纤维细胞实验及信号通路分析，系统地评估了CCL24及其受体CCR3在压力超负荷诱导心脏纤维化中的作用。
背景知识
心脏纤维化是心血管疾病中重要的病理过程，尤其在心力衰竭的发展中起核心作用。驻留巨噬细胞（CRMs）作为心脏中主要的免疫细胞类型，在心脏稳态和修复中具有多重功能。近年来，CRMs在心脏重塑中的作用被广泛研究，但其在纤维化中的具体机制尚不明确。CCL24是一种趋化因子，主要通过与CCR3结合诱导细胞信号，已在肾脏、肺和皮肤等器官中发现其促纤维化作用。本研究首次将CCL24与心脏纤维化联系起来，揭示CRMs是CCL24的主要来源，并且其通过PI3K/Akt和TGF-β信号促进成纤维细胞活化。研究还进一步评估了CCL24和CCR3作为治疗靶点的潜力，为心脏纤维化相关疾病的干预提供了新的思路。
研究方法与实验
研究团队采用单细胞RNA测序、流式细胞术、基因敲除小鼠模型（CCL24 KO）、成纤维细胞特异性CCR3敲除小鼠（CFB-CCR3 cKD）等方法，系统分析CCL24在压力超负荷诱导心脏纤维化中的作用。通过TAC（横主动脉缩窄术）模型，评估CCL24缺失对心脏功能和纤维化的影响。同时，利用体外培养的成纤维细胞，研究CCL24对成纤维细胞增殖、活化及相关信号通路（如PI3K/Akt和TGF-β）的作用。此外，通过给予CCR3拮抗剂SB328437，评估其在心脏功能和纤维化中的治疗潜力。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统揭示了CCL24-CCR3信号轴在心脏纤维化中的作用机制，为心脏纤维化相关疾病的治疗提供了新的分子靶点。未来研究可进一步探索该信号轴在其他心血管疾病中的作用，并评估针对该通路的临床前药物开发。此外，研究结果提示，靶向CCL24或CCR3可能在不影响整体免疫反应的前提下，有效减轻心脏纤维化，具有良好的临床转化潜力。
结语
本研究系统性地解析了CCL24在心脏纤维化中的关键作用，并通过基因编辑小鼠模型及药理学干预手段，验证了其通过CCR3受体介导成纤维细胞活化并促进纤维化的机制。研究发现，CCL24-CCR3信号轴在心脏纤维化中具有显著影响，且其作用不依赖于传统炎症通路，为心脏纤维化的精准治疗提供了新靶点。此外，使用中和抗体或受体拮抗剂可显著改善心脏功能，提示该信号轴可能成为未来抗纤维化药物开发的重要靶标。研究结果不仅拓展了我们对心脏驻留巨噬细胞异质性的认识，也为心脏纤维化及相关疾病干预提供了新的治疗策略。
