Journal for Immunotherapy of Cancer
免疫检查点抑制剂相关免疫不良事件的免疫特征

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该研究通过多组学方法揭示了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中免疫相关不良事件（irAE）发生的免疫特征，包括基础状态的促炎和自身免疫样表型，以及治疗后免疫表型的进一步激活。研究结果为irAE的早期预测和干预提供了潜在的外周免疫生物标志物。

 

文献概述
本文《Innate and adaptive immune features associated with immune-related adverse events》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中出现免疫相关不良事件（irAE）的免疫特征。研究利用单细胞RNA测序、质谱细胞术、多重细胞因子检测和抗核抗体（ANA）分析，对接受ICI治疗的患者外周免疫系统进行了系统性、纵向分析，揭示了irAE发生前的免疫活化状态及其分子机制。

背景知识
免疫检查点抑制剂（ICI）已成为多种癌症的重要治疗手段，但其可能引发的免疫相关不良事件（irAE）仍是临床管理中的重大挑战。目前，irAE的预测手段有限，仅有既往自身免疫疾病被确认为风险因素。由于irAE可影响多个器官系统，且其发生时间不可预测，因此亟需可靠的生物标志物以实现早期识别和干预。本研究通过多组学方法系统解析了irAE发生前的免疫景观，揭示了多个潜在的预测指标和机制，为免疫治疗相关毒性研究提供了新的生物学视角。

 

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研究方法与实验
研究纳入162名接受ICI治疗的癌症患者，其中93人发生≥2级irAE。研究者采集患者治疗前基线（BL）和治疗后2-4周、6-8周的外周血样本，通过scRNA-seq、CyTOF、细胞因子检测和ANA分析，系统评估免疫细胞组成、基因表达特征及炎症因子变化。研究重点比较了irAE与非irAE患者的免疫特征，识别与irAE相关的免疫细胞亚群和信号通路。

关键结论与观点

• 发生irAE的患者在基线时表现出促炎和自身免疫样状态，包括更高水平的CD57+ T细胞、NKT细胞、浆母细胞，以及CXCR3+、CD8+效应和终末记忆T细胞。
• 基线时，irAE患者单核细胞中IL1B和CXCL8表达显著升高，T/NK细胞中CXCR3、TNF和IFNG表达上调，TNF信号通路是主要富集通路。
• 治疗后，irAE患者中IL18和CXCL10基因表达升高，而CXCL8水平下降，提示免疫表型进一步激活。
• 未发生irAE的患者基线时表现出TGFBIhigh骨髓细胞富集，且具有免疫抑制表型，治疗后则表现为TNF和AIRE上调，及骨髓细胞促肿瘤重编程。
• 基线时浆母细胞/ANA、IFNγ/CXCL10/CXCR3轴和TNF信号通路的激活是irAE发生的核心预测指标。

研究意义与展望
本研究为irAE的发生机制提供了多组学证据，识别了可用于预测irAE的外周免疫生物标志物，并揭示了可能的治疗干预靶点。未来研究可进一步验证这些标志物在不同癌症类型和治疗方案中的适用性，并探索基于这些免疫特征的预防或管理策略，以降低irAE的发生率和严重程度。

 

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结语
本研究通过整合多组学数据，首次系统性揭示了免疫相关不良事件（irAE）发生的外周免疫特征。研究发现，基线时患者已存在激活的自身免疫样免疫状态，包括浆母细胞、CD57+T细胞、CXCR3+T细胞等的富集，以及ANA水平升高。这些特征在治疗后进一步增强，表现为更显著的炎症基因表达和T细胞活化。研究不仅为临床提供了潜在的irAE预测工具，也为开发针对特定免疫通路的干预手段提供了理论依据。未来，如何在保证ICI疗效的同时，有效管理irAE仍是免疫肿瘤学领域的重要研究方向。

 

Shaheen Khan, Venkat S Malladi, Mitchell S von Itzstein, Jeffrey A SoRelle, and David E Gerber. Innate and adaptive immune features associated with immune-related adverse events. Journal for Immunotherapy of Cancer.