Gut
尿液蛋白质组整合单细胞与空间转录组揭示胆道癌肿瘤微环境及免疫治疗响应
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该研究首次系统性地将尿液蛋白质组应用于肿瘤免疫治疗响应预测，为胆道癌的动态监测和个体化治疗策略提供了全新视角，尤其对缺乏有效生物标志物的实体瘤研究具有广泛借鉴意义。
文献概述
本文《Dynamic urinary proteomics integrates single-cell and spatial transcriptomics to reveal tumour microenvironment and predict immunotherapy response in biliary tract cancer》，发表于《Gut》杂志，系统探讨了尿液蛋白质组在胆道癌（BTC）免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中的预测价值。通过整合单细胞与空间转录组数据，研究揭示了尿液蛋白动态变化与肿瘤微环境（TME）重塑的密切关联，为非侵入性监测免疫治疗响应提供了新工具。背景知识
胆道癌是一种高度侵袭性恶性肿瘤，多数患者在晚期才被诊断，且对免疫治疗的持久临床获益（DCB）率较低。目前依赖组织活检的生物标志物如PD-L1、TMB和MSI存在取样偏差和无法动态反映免疫状态变化的局限。此外，TME的时空异质性使得传统静态标志物难以准确预测治疗响应。因此，亟需一种非侵入、可重复采样的方法来捕捉治疗过程中TME的动态演变。尿液作为全身生理状态的“窗口”，其蛋白质组可能反映系统性免疫与肿瘤交互，但其在免疫治疗中的应用尚未被系统探索。本研究正是基于此临床痛点，提出尿液蛋白质组作为潜在动态生物标志物的创新策略。
研究方法与核心实验
研究团队采用前瞻性队列设计，纳入97例初治胆道癌患者，收集共211份尿液样本进行基于DIA-MS的蛋白质组分析。通过机器学习算法从基线尿液蛋白中筛选预测因子，并在独立队列中使用PRM-MS进行验证。同时，对11例患者的肿瘤组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组分析，以解析尿液蛋白与TME细胞互作的关系。实验体系涵盖纵向采样、多组学整合与功能验证，确保结论的稳健性。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究推动了液体活检从血液向尿液的拓展，尤其为肝胆系统肿瘤提供了更贴近器官特异性信息的采样方式。尿液蛋白质组有望成为常规影像与血清标志物（如CA19-9）之外的补充工具，提升早期响应评估的准确性。
在药物开发层面，PTPN13作为新型预测标志物和潜在靶点，值得进一步探索其在增强ICI疗效中的作用。结合基因编辑细胞系或人源化小鼠模型可深入解析其机制。
结语
本研究确立了尿液蛋白质组在胆道癌免疫治疗中的预测与监测价值，实现了从“组织静态快照”到“液体动态追踪”的范式转变。通过多组学整合，不仅识别出PTPN13等关键分子，更揭示了TME重塑的系统性特征。这一非侵入性策略有望优化临床决策，实现早期调整用药，提升患者生存。未来，结合更大规模多中心验证与自动化检测平台，尿液蛋白标志物有望纳入常规诊疗路径，成为胆道癌精准免疫治疗的基石工具之一。同时，其方法论可推广至其他实体瘤，推动整个免疫肿瘤学领域向动态、个体化监测迈进。
