Journal for Immunotherapy of Cancer
辅助性penpulimab在极高危透明细胞肾细胞癌中的应用：一项前瞻性、非随机、对照II期试验

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该研究为ccRCC高危患者提供了来自亚洲人群的前瞻性临床证据，支持PD-1抑制剂作为辅助治疗的选择，并通过多组学分析揭示了与疾病进展相关的系统性免疫-代谢轴，为后续生物标志物开发提供了新方向。

 

文献概述

本文《Adjuvant penpulimab in very-high risk clear cell renal cell carcinoma: a prospective, non-randomized, controlled phase II trial with integrated plasma multi-omics analyses》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了在极高危ccRCC患者中，使用国产PD-1抑制剂penpulimab作为辅助治疗的疗效与安全性，并结合血浆蛋白质组与代谢组分析，识别与疾病进展相关的循环生物标志物。研究采用前瞻性设计，弥补了KEYNOTE-564试验在亚洲人群数据的不足，同时拓展了对辅助免疫治疗异质性反应的生物学理解。

背景知识

1. 该研究解决的ccRCC痛点：尽管肾切除术可根治局部肾细胞癌，但极高危患者术后复发率高达30–50%。目前缺乏有效辅助干预手段，尤其是针对具有pT3、N1或M1NED特征的患者群体，亟需个体化治疗策略。
2. 目前PD-1的研究瓶颈：尽管pembrolizumab在KEYNOTE-564中改善了DFS，但疗效异质性显著，部分患者未能获益且暴露于免疫相关不良事件irAE风险。此外，PD-1抑制剂在亚洲人群中的真实世界证据有限，且存在可及性与报销障碍。
3. 选题切入点：本研究聚焦国产PD-1抑制剂penpulimab在极高危ccRCC中的应用，填补了亚洲人群数据空白；同时，通过血浆多组学分析，探索系统性免疫-代谢特征与疾病进展的关联，旨在识别可指导风险分层与治疗决策的循环生物标志物，突破当前缺乏预测性生物标志物的瓶颈。

 

针对肾细胞癌（ccRCC）的疾病机制研究与药物开发，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，可精准模拟人类基因表达与调控，适用于研究如VHL、PBRM1等ccRCC相关基因的功能。结合AI辅助AAV载体优化与肿瘤药效评价平台，可加速从靶点验证到临床前药效评估的全流程研究。

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研究方法与核心实验

研究采用多中心、前瞻性、非随机、对照II期设计，纳入247例术后极高危ccRCC患者，其中111例接受辅助penpulimab治疗，136例接受常规监测。为控制混杂偏倚，采用1:1倾向性评分匹配（PSM），最终每组87例用于分析。主要终点为DFS，次要终点包括OS与安全性。所有患者均接受标准化随访，影像学评估每3–6个月进行。

在生物标志物探索部分，研究对接受penpulimab的患者采集治疗前及第二周期前的血浆样本，进行蛋白质组学（基于DIA-LC-MS/MS）与代谢组学（非靶向LC-MS/MS）分析。通过PCA、差异表达分析、KEGG通路富集及PPI网络构建，识别与疾病进展相关的分子特征。进一步使用LASSO-Cox回归筛选与DFS显著相关的候选生物标志物，并构建蛋白-代谢物关联网络。

关键结论与观点

• 辅助penpulimab显著改善DFS（HR=0.37，p=0.026），1年和2年DFS率分别为94.25% vs 80.46%和88.68% vs 75.38%，提示PD-1抑制剂在极高危ccRCC中具有临床获益，支持其作为潜在标准辅助治疗选项。
• 安全性可控，多数TRAE为1–2级，3–4级事件发生率仅6.9%，最常见的为皮疹、蛋白尿和甲状腺功能异常，表明penpulimab在临床实践中具有良好的耐受性，适合长期辅助治疗。
• 血浆蛋白质组分析显示，进展患者治疗前即存在补体与凝血级联通路激活，而抗肿瘤免疫通路（如B细胞受体信号)被抑制，提示系统性免疫抑制状态预示不良预后，可能作为预治疗风险分层工具。
• 代谢组分析揭示，进展患者体内微生物群相关代谢物（如5-(3',4'-二羟基苯基)-γ-丁内酯硫酸盐）显著降低，同时脂质重编程代谢物（如DG(18:2/22:6)）升高，表明肠道菌群-免疫轴失调可能驱动免疫逃逸，提示菌群干预或为增敏策略。
• 整合分析识别出MS4A1(CD20)、RPS13等蛋白与3-羟基马尿酸等代谢物与DFS显著相关，且MS4A1与免疫刺激性代谢物呈正相关，提示B细胞功能与微生物代谢协同影响免疫应答，为联合治疗机制研究提供新靶点。

研究意义与展望

该研究为ccRCC的辅助治疗提供了来自中国人群的高质量II期证据，支持国产PD-1抑制剂penpulimab在极高危患者中的应用，有望提升药物可及性并推动指南更新。其多组学策略揭示了系统性免疫-代谢网络在疾病进展中的作用，打破了传统仅依赖组织生物标志物的局限，为开发基于血液的动态监测工具奠定了基础。

从转化角度看，识别的血浆生物标志物组合（如MS4A1、微生物代谢物）可进一步在大型前瞻性队列中验证，用于构建预测模型，实现个体化辅助治疗决策。此外，代谢特征提示菌群调节（如益生元/后生物制剂）或可作为联合策略增敏免疫检查点抑制剂，值得在后续临床前模型中验证。

 

为研究PD-1抑制剂治疗中的免疫响应机制与生物标志物发现，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，支持构建具有完整人类免疫系统的动物模型，用于评估PD-1/PD-L1抗体药效、T细胞激活及肿瘤微环境变化。结合流式检测与分子分析服务，可系统解析免疫治疗中的细胞与分子动态。

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结语

本研究从临床与转化双重视角，确立了辅助penpulimab在极高危ccRCC患者中的疗效与安全性，填补了亚洲人群数据空白。通过创新性整合血浆蛋白质组与代谢组分析，研究揭示了疾病进展前即存在的系统性免疫抑制与代谢重编程特征，定义了潜在的“免疫-代谢轴”与循环生物标志物。这些发现不仅为术后风险分层提供了生物学依据，也为开发非侵入性监测手段与联合治疗策略指明方向。未来研究应聚焦于在更大队列中验证这些生物标志物的预测效能，并探索靶向免疫代谢通路或调节肠道菌群以增强辅助免疫治疗响应的可行性。该工作标志着向精准化、个体化ccRCC辅助治疗迈出了关键一步，有望重塑高危患者的术后管理路径。

 

Yaohui Wang, Dongxing Wang, Houming Zhao, Xu Zhang, and Liangyou Gu. Adjuvant penpulimab in very-high risk clear cell renal cell carcinoma: a prospective, non-randomized, controlled phase II trial with integrated plasma multi-omics analyses. Journal for Immunotherapy of Cancer.