Journal for ImmunoTherapy of Cancer
NKG2A靶向抗体S095029联合抗PD-1治疗晚期实体瘤的I期临床研究

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该研究为免疫检查点抑制剂耐药患者的联合治疗策略提供了新的临床证据，支持在未筛选人群中探索NKG2A与PD-1双阻断的协同抗肿瘤潜力，对后续组合免疫治疗的试验设计具有直接参考价值。

 

文献概述

本文《Phase 1 multicenter study of the NKG2A targeting antibody S095029 as a single agent and in combination with anti-PD-1 in patients with advanced malignancies》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了靶向NKG2A的完全人源IgG1单抗S095029作为单药及联合抗PD-1抗体Sym021在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。研究采用开放标签、多中心、剂量递增设计，纳入经多线治疗失败的晚期患者，评估了不同剂量S095029单药或联合Sym021的临床表现，并通过外周血和肿瘤组织的生物标志物分析探索药效机制。

背景知识

目前，尽管免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中取得突破，但多数患者仍原发或获得性耐药，亟需新靶点拓展治疗边界。NKG2A作为自然杀伤（NK）细胞和部分T细胞上的抑制性受体，通过与肿瘤细胞表面的HLA-E结合传递抑制信号，帮助肿瘤逃避免疫监视。多种实体瘤中NKG2A表达上调，且与不良预后相关，使其成为合理的免疫治疗靶点。然而，靶向NKG2A的单药疗效有限，临床开发面临如何有效释放NK与T细胞协同抗肿瘤活性的瓶颈。本研究基于S095029特异性阻断NKG2A/CD94与HLA-E互作的机制，联合PD-1抑制剂以同时解除T细胞与NK细胞的双重抑制，旨在克服耐药、增强免疫应答，为肿瘤免疫治疗提供新路径。

 

针对NKG2A与PD-1联合免疫治疗研究，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，可用于开发靶向NKG2A的全人源抗体，支持抗体药物发现与药效评估。该模型搭载全人免疫球蛋白基因，可产生高亲和力、低免疫原性的全人源抗体，适用于肿瘤免疫、自身免疫疾病等领域的治疗性抗体开发。

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研究方法与核心实验

研究采用第一-in-human、I期、多中心设计，分为两个部分：Part 1a评估S095029单药（10–1500 mg Q2W），随后患者转为Sym021单药治疗；Part 1b评估S095029（30–1500 mg）联合Sym021（200 mg Q2W）的疗效。共纳入41例晚期实体瘤患者，多数为经多线治疗失败者。安全性评估基于CTCAE v5.0，疗效依据RECIST v1.1，药代动力学（PK）和受体占有率（RO）通过外周血检测，生物标志物分析包括细胞因子水平和肿瘤组织多重免疫荧光（mIF）。

关键证据显示，S095029在单药及联合治疗中均未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到，表明其良好的耐受性。PK分析显示S095029暴露量随剂量递增，且联合用药未影响其药代特征。RO分析表明，自30 mg Q2W起即可实现外周NK细胞上NKG2A的完全占据，支持靶点有效阻断。

关键结论与观点

• 在21例单药队列中，2例患者（9.5%）获得确认部分缓解（PR），分别患有子宫肉瘤和porocarcinoma，且均未接受过PD-1抑制剂治疗，提示NKG2A阻断可能在特定肿瘤类型中具有单药活性，值得进一步探索肿瘤微环境特征以识别应答人群。
• 在20例联合治疗队列中，2例患者（10%）获得PR，分别患有平滑肌肉瘤和原发灶不明的鳞状细胞癌，且PD-L1 CPS >1，提示联合PD-1抑制可能增强抗肿瘤响应，未来应在PD-L1表达与HLA-E状态分层人群中验证疗效。
• 联合治疗显著提升外周血中CXCL9、MIP-1β和TNF-α水平，表明NKG2A与PD-1双阻断有效激活免疫系统，支持其免疫药效作用，建议后续研究纳入更多动态细胞因子监测以评估早期响应预测价值。
• 肿瘤组织mIF显示PR患者治疗后CD8+ T细胞和NKG2A+细胞浸润增加，提示免疫细胞浸润增强可能是响应机制之一，建议利用人源化小鼠模型模拟TME以验证NK细胞与T细胞协同作用机制。

研究意义与展望

该研究证实NKG2A靶向抗体S095029联合PD-1抑制剂具有良好的安全性与初步抗肿瘤活性，为开发新型联合免疫治疗方案提供了临床依据。尤其在传统免疫治疗响应率低的肉瘤等肿瘤中观察到响应，提示NKG2A可能成为克服耐药的关键靶点，未来应探索其在微卫星稳定结直肠癌、子宫肉瘤等难治性肿瘤中的应用。

从药物开发角度看，S095029的Fc功能减弱设计避免了NK细胞耗竭，保留了ADCC效应，这一策略优于早期NKG2A抗体，为后续抗体工程优化提供参考。推荐在II期研究中结合HLA-E和NKG2A表达水平进行患者分层，以精准识别获益人群。

 

为研究NKG2A在肿瘤免疫微环境中的作用机制，推荐使用免疫系统人源化小鼠模型，该模型可重建人类免疫系统，支持在体内评估靶向NKG2A抗体的功能。适用于肿瘤免疫治疗、传染病及自身免疫疾病研究，提供PBMC和HSC两种移植方案，满足不同实验需求。

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结语

本研究标志着靶向NKG2A的免疫治疗进入临床验证新阶段。S095029联合Sym021在 heavily pretreated 患者中展现出可接受的安全性与初步疗效，尤其在肉瘤等免疫冷肿瘤中实现缓解，提示其可能拓宽免疫治疗适应症。机制上，联合方案显著激活外周免疫应答并促进肿瘤内T/NK细胞浸润，支持双重检查点阻断的协同作用。未来需在更大队列中验证疗效，并探索HLA-E/NKG2A轴作为生物标志物的预测价值。从实验室到临床，该研究为开发基于NK细胞功能增强的组合策略奠定基础，有望改善晚期实体瘤患者的生存预后，推动个体化免疫治疗进入多靶点协同时代。

 

Aung Naing, Anna Spreafico, Minal Barve, Vasileios Askoxylakis, and Nehal Lakhani. Phase 1 multicenter study of the NKG2A targeting antibody S095029 as a single agent and in combination with anti-PD-1 in patients with advanced malignancies. Journal for Immunotherapy of Cancer.