European Heart Journal
Lp(a)水平与一级亲属主要心血管事件风险关联研究

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该研究为动脉粥样硬化性心血管疾病的家族性风险分层提供了流行病学证据，提示对高Lp(a)先证者家属进行级联筛查可能优化一级预防策略。

 

文献概述

本文《Major cardiovascular events in first-degree relatives of individuals with elevated plasma lipoprotein(a): a registry-based cohort study》，发表于《European Heart Journal》杂志，系统探讨了血浆脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平升高个体的一级亲属（FDR）发生主要不良心血管事件（MACE）的风险。研究基于瑞典STRIREG队列，采用大样本、长随访期的观察性设计，揭示了Lp(a)的遗传性及其对家族成员心血管风险的影响，为临床实践中的风险识别提供了新视角。

背景知识

目前，动脉粥样硬化性心血管疾病仍为全球主要死亡原因，尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是主要干预靶点，但仍有大量患者发生残余心血管风险。Lp(a)作为一种遗传决定的致动脉粥样硬化脂蛋白，其水平与个体终生心血管风险独立相关。然而，尽管已知Lp(a)水平主要由LPA基因决定，且在家族中具有高度遗传一致性，临床上尚未普遍实施对先证者家属的级联筛查。当前瓶颈在于缺乏直接证据表明高Lp(a)个体的FDR是否确实面临更高MACE风险。本研究的切入点在于利用全国性登记队列，评估FDR的MACE风险是否随先证者Lp(a)水平升高而增加，从而为Lp(a)级联筛查策略提供现实世界证据。

 

针对Lp(a)相关心血管疾病研究，构建人源化小鼠模型可更精准模拟人类脂蛋白代谢与动脉粥样硬化进程。HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型支持内源性表达人类LPA基因，保留完整调控序列，适用于高Lp(a)相关心血管风险的机制研究与药物评价。

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研究方法与核心实验

研究基于STRIREG队列，纳入41,304名接受常规Lp(a)检测的先证者及其61,715名未检测Lp(a)的一级亲属（FDR），年龄介于35–69岁。FDR根据其先证者的Lp(a)水平分为四组：<50th、50–<80th、80–<95th 和 ≥95th 百分位。主要终点为MACE（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉血运重建）。通过竞争风险模型和Cox回归分析评估事件累积发生率和风险比。此外，研究还嵌套分析了4,243对相互为一级亲属的先证者，评估Lp(a)水平的家族一致性。

关键结论与观点

• 先证者Lp(a)水平越高，其FDR发生MACE的风险显著增加，趋势检验Ptrend < .001，提示Lp(a)水平与家族性心血管风险直接相关，为后续在高危家族中开展Lp(a)筛查提供流行病学支持。
• FDR中MACE的累积发生率在先证者Lp(a) ≥80th 百分位组为8.1%，显著高于<50th组的6.2%（P < .001），表明Lp(a)水平可有效分层家族成员的绝对风险，指导临床干预时机。
• 在嵌套分析中，当先证者Lp(a) ≥80th 百分位时，其FDR同样处于该范围的家族一致性为53%，远高于低Lp(a)组的86%，说明Lp(a)的遗传性在高值区间仍具中等传递性，支持使用基因检测或直接检测进行家族追踪。
• 无论性别或是否存在传统心血管风险因素（如糖尿病、高血压），高Lp(a)先证者的FDR均呈现更高的MACE风险，说明Lp(a)作为独立风险因子，其效应不依赖于其他代谢异常，应被纳入综合风险评估体系。

研究意义与展望

该研究为动脉粥样硬化性心血管疾病的预防策略提供了重要证据，支持将Lp(a)级联筛查纳入临床路径。尤其对于早发心血管病患者，检测其Lp(a)并延伸至FDR，有助于识别隐匿高危个体，实现早期干预。未来可结合Lp(a)靶向治疗（如反义寡核苷酸药物）进行干预试验，验证降低Lp(a)是否能减少FDR的事件风险。

 

为深入研究Lp(a)在动脉粥样硬化中的作用机制，可利用靶点人源化小鼠模型进行药效评估。hLPA人源化小鼠模型可表达人类Lp(a)，适用于抗Lp(a)疗法（如反义寡核苷酸、单抗）的临床前测试，支持药物开发中的靶点验证与安全性评价。

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结语

本研究首次在大样本队列中证实，先证者血浆Lp(a)水平升高显著增加其一级亲属发生主要心血管事件的风险，且该风险独立于传统危险因素。家族中Lp(a)水平的中等一致性（53%）支持通过级联筛查识别高危个体。从实验室到临床，该发现为动脉粥样硬化性心血管疾病的精准预防提供了可操作路径：在先证者中检测Lp(a)，一旦发现升高，应推荐其FDR接受检测与风险评估。结合新兴的Lp(a)靶向疗法，这一策略有望显著降低家族性心血管风险，成为未来心血管健康管理的基石之一。尤其在一级预防场景中，早期识别Lp(a)-介导的高风险个体，将推动从“反应性治疗”向“前瞻性防控”的转变。

 

Gustav Kindborg, Daniel Eriksson Hogling, Henrike Häbel, Karin Littmann, and Jonas Brinck. Major cardiovascular events in first-degree relatives of individuals with elevated plasma lipoprotein(a): a registry-based cohort study. European Heart Journal.