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该综述系统总结了CAR-M在实体瘤治疗中的功能优化策略与联合疗法机制，为设计更持久、更具抗肿瘤活性的CAR-M平台提供了关键理论依据，对实体瘤免疫治疗领域具有重要指导意义。

 

文献概述

本文《优化下一代CAR-巨噬细胞治疗实体瘤：挑战与潜在策略》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了CAR-巨噬细胞（CAR-M）在实体瘤治疗中的核心瓶颈、工程化优化策略及未来发展方向。研究回顾了CAR-M在克服CAR-T治疗实体瘤局限性方面的独特优势，包括其天然的肿瘤趋向性、强效吞噬能力以及重塑肿瘤微环境（TME）的潜力。进一步分析了当前临床试验数据，揭示了CAR-M虽具备抗肿瘤机制，但疗效受限于持久性不足和功能抑制。文章强调通过合成生物学手段优化CAR结构、调控巨噬细胞极化、干预代谢通路等策略，有望突破现有瓶颈。

背景知识

实体瘤治疗面临多重挑战，包括免疫细胞浸润障碍、免疫抑制性微环境（TME）、肿瘤异质性及缺乏理想靶点。传统CAR-T疗法在实体瘤中常因无法有效浸润、持久存活及被TME抑制而失效。CAR-M作为新兴细胞疗法，利用巨噬细胞天然的组织驻留与迁移能力，可更有效地进入肿瘤核心。然而，其在TME中易被重编程为M2样促肿瘤表型，导致功能耗竭。此外，肿瘤抗原异质性引发免疫逃逸，CD47-SIRPα检查点通路抑制吞噬活性，进一步削弱疗效。当前研究聚焦于如何通过基因工程手段赋予CAR-M更强的促炎表型（M1）、抵抗TME抑制信号，并增强持久性与抗原呈递能力。选题切入点在于整合CAR-T经验与巨噬细胞生物学特性，设计下一代智能CAR-M平台，如引入TIR、IL-15、STING等信号模块，或结合合成受体实现微环境响应性激活。

 

针对实体瘤免疫治疗研究，我们提供全人源化抗体小鼠模型（HUGO-Ab®）及基于CRISPR的CAR分子设计服务，支持从靶点发现到CAR-T/NK细胞功能验证的全流程开发。适用于肿瘤免疫、自身免疫疾病及感染性疾病等领域，助力高亲和力、低免疫原性治疗性抗体的筛选与优化。

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研究方法与核心实验

作者基于已发表的临床前与临床研究数据，系统梳理了CAR-M疗法的发展脉络。通过分析不同代次CAR-M的结构设计（如第一代使用CD3ζ或FcεRIγ，第二代引入TIR或IFN-γR），评估其对巨噬细胞功能的影响。研究引用了多项动物模型实验，例如在卵巢癌、胶质瘤、胰腺癌模型中验证CAR-M的肿瘤清除能力与TME重塑效果。同时，整合了CRISPR-Cas9筛选技术识别关键调控基因（如ACOD1、Park2），并评估其敲除对CAR-M表型与功能的影响。此外，综述了多种合成受体（如IL-2R-TLR4 CSR）在增强CAR-M持久性与促炎功能中的作用，展示了通过工程化手段重编程信号通路的可行性。

关键结论与观点

• 第一代CAR-M（如CT-0508）在临床试验中显示出有限疗效，仅部分患者达到稳定疾病，表明单纯依赖CD3ζ或FcεRIγ信号不足以维持持久抗肿瘤活性，需引入更强共刺激或细胞因子信号。
• 第二代CAR-M通过整合TIR或IFN-γR结构域，可实现抗原依赖性的M1样极化，增强促炎因子分泌与TME重塑，为克服免疫抑制提供了新路径。
• 敲除ACOD1可抑制免疫代谢物衣康酸的生成，从而阻断NRF2介导的抗炎程序，维持CAR-M的促炎表型，提示代谢重编程是增强功能的有效策略。
• 引入IL-15或IL-21的第三代CAR-M可促进自身存活并激活T/NK细胞，实现更持久的免疫应答，但需警惕慢性激活导致的耗竭风险。
• 合成受体如IL-2R-TLR4 CSR可通过外源性IL-2激活促炎通路，实现对CAR-M功能的动态控制，为未来可控型细胞疗法奠定基础。
• 靶向CD47或激活STING通路可阻断“别吃我”信号或增强IFN-β分泌，提升CAR-M的吞噬与抗原呈递能力，是克服免疫逃逸的重要方向。

研究意义与展望

该研究为开发更高效的CAR-M疗法提供了系统性蓝图。从药物开发角度看，明确的信号模块设计（如TIR、IL-15）可指导构建新一代候选产品。在临床监测中，可通过检测TME中CD8⁺ T细胞扩增、细胞因子谱变化等指标评估CAR-M功能状态。对于疾病建模，可利用基因编辑技术构建模拟TME抑制环境的动物模型，用于筛选最优CAR结构或联合用药方案。此外，研究推动了“智能”细胞疗法的发展，如逻辑门控CAR或可诱导系统，有望实现精准激活与安全控制。

 

为加速CAR-M疗法的临床前验证，我们提供免疫系统人源化小鼠模型（如huHSC-C-NKG-ProF），支持全免疫系统重建，可用于评估CAR-巨噬细胞在人源微环境中的持久性、T细胞激活及肿瘤控制效果。配套提供肿瘤药效评价、病理分析与多因子检测服务，助力IND申报。

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结语

CAR-巨噬细胞疗法代表了实体瘤免疫治疗的前沿方向，其独特优势在于天然的肿瘤归巢能力、强效吞噬作用及重塑免疫微环境的潜力。尽管当前临床数据仍显示疗效有限，但通过系统性工程化改造——包括优化CAR分子结构、调控巨噬细胞代谢与极化状态、引入细胞因子或合成受体——正逐步克服持久性差与功能抑制等核心瓶颈。特别是第二代与第三代CAR-M的设计，赋予细胞更强的促炎表型与自我维持能力，显著提升了抗肿瘤活性。未来，结合in vivo基因编辑与CAR-单核细胞策略，有望简化制造流程，降低成本。从实验室到临床，CAR-M不仅为难治性实体瘤提供了新希望，更推动了细胞疗法向智能化、多功能化演进。其成功转化将依赖于精准的靶点选择、安全的基因递送系统以及合理的联合治疗策略，最终重塑实体瘤的治疗格局。

 

Yizhao Chen, Lucheng Zhou, Xinlei Chen, Jiajie Tu, and Ning Lin. Optimizing next-generation CAR-macrophages against solid tumors: challenges and potential strategies. Journal of Hematology & Oncology.