Aconitate decarboxylase 1（ACOD1），也称为免疫应答基因1（Irg1），是一种线粒体酶，负责催化顺式乌头酸（cis-aconitate）转化为衣康酸（itaconate）的过程。衣康酸是一种重要的免疫代谢产物，在免疫应答中发挥关键作用。ACOD1在免疫和非免疫细胞中的表达上调，在代谢重编程、信号转导、炎症小体调节和蛋白质修饰等方面发挥着重要的、上下文依赖的作用。ACOD1的表达和功能研究，为炎症性疾病精准治疗提供了新的思路。

ACOD1最初是在小鼠巨噬细胞中发现的一种细菌脂多糖（LPS）诱导基因，参与先天免疫反应。在免疫代谢领域，ACOD1的表达上调在免疫或非免疫细胞中发挥着重要作用。ACOD1通过催化衣康酸的产生，参与代谢重编程、信号转导、炎症小体调节和蛋白质修饰等过程。研究表明，ACOD1在炎症和感染中的作用具有双刃剑特性，既可以调节抗炎或促炎反应，也可以通过衣康酸依赖或非依赖的方式发挥作用。进一步了解ACOD1的表达和功能，有助于开发针对炎症性疾病的精准治疗方法[1]。

免疫代谢在健康和疾病中发挥着重要作用，涉及多个基因和信号。ACOD1作为一种免疫代谢调节因子，在炎症和感染中发挥着重要作用。ACOD1的表达上调主要发生在活化的免疫细胞中，如巨噬细胞和单核细胞，这些细胞在病原体感染、病原体相关分子模式（PAMPs）、细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs）的刺激下激活。ACOD1的表达受到多种免疫受体、适配蛋白、泛素连接酶和转录因子的调控，形成一个复杂的信号转导网络。ACOD1通过介导衣康酸的产生、氧化应激和抗原加工等过程，在免疫和疾病中发挥着双重作用。一方面，ACOD1的激活可以限制病原体感染和促进胚胎植入；另一方面，ACOD1表达异常可能导致肿瘤进展、神经退行性疾病和免疫麻痹。因此，深入理解ACOD1的功能和调控机制，对于疾病治疗具有重要意义[2]。

衣康酸作为一种关键的免疫代谢产物，在免疫和炎症中发挥着重要作用。衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性，降低琥珀酸水平，从而抑制炎症反应。此外，衣康酸还可以通过抑制糖酵解、激活抗炎转录因子Nrf2和ATF3，以及抑制NLRP3炎症小体等途径发挥抗炎作用。研究表明，衣康酸及其衍生物在多种炎症性疾病模型中具有抗炎作用，如败血症、病毒感染、银屑病、痛风、缺血再灌注损伤和肺纤维化等。因此，衣康酸可能成为治疗多种炎症性疾病的新型药物[3]。

通过基因敲除CRISPR筛选，研究发现ACOD1和KEAP1是巨噬细胞促炎状态的重要调节因子。ACOD1敲除巨噬细胞表现出强烈的促炎表型，表现为活性氧（ROS）产生增加、吞噬作用更强和对癌细胞更强的细胞毒性。在卵巢癌或胰腺癌小鼠模型中，ACOD1耗竭的巨噬细胞表现出更强的抗肿瘤能力，显著提高小鼠的存活率。此外，ACOD1耗竭的巨噬细胞与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用，可以进一步增强抗肿瘤效果。研究表明，ACOD1的耗竭降低了免疫代谢产物衣康酸的水平，使得KEAP1能够阻止NRF2进入细胞核，从而抑制抗炎程序的激活。因此，ACOD1是髓系细胞中癌症免疫治疗的一个潜在靶点，ACOD1耗竭的巨噬细胞在细胞过继治疗中具有增强的极化和抗肿瘤功能[4]。

ACOD1在单核细胞和巨噬细胞中具有促炎活性，参与多菌败血症的发生。研究发现，ACOD1的积累通过激活细胞因子风暴，特别是通过肿瘤坏死因子（TNF）信号通路，导致强烈的促炎反应。ACOD1的激活受到细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的调节，CDK2在苏氨酸-160位点的磷酸化介导了ACOD1的转录。在巨噬细胞或单核细胞中，CDK2或ACOD1的基因敲除，或使用CDK抑制剂dinaciclib，可以保护小鼠免受多菌败血症的侵害，提高小鼠的存活率，并降低细胞因子风暴。在细菌败血症患者中，CDK2-ACOD1轴的表达与疾病的严重程度相关。因此，ACOD1在先天免疫中的作用以及其在败血症治疗中的潜在应用值得进一步研究[5]。

ACOD1介导的厌氧糖酵解抑制可以抑制破骨细胞的分化和骨侵蚀，从而减轻类风湿性关节炎（RA）引起的骨丢失。研究发现，ACOD1通过抑制琥珀酸脱氢酶依赖的活性氧（ROS）产生和Hif1α介导的厌氧糖酵解，抑制破骨细胞的分化。ACOD1的缺失导致小鼠实验性关节炎中破骨细胞数量增加和骨侵蚀加重，而衣康酸衍生物4-octyl-itaconate（4-OI）治疗可以减轻体内炎症性骨丢失，并抑制人和小鼠破骨细胞的分化。因此，ACOD1和衣康酸是类风湿性关节炎中破骨细胞分化和骨丢失的重要调节因子[6]。

衣康酸在肺纤维化中发挥着重要的调节作用。研究发现，衣康酸水平在肺泡灌洗液中降低，而衣康酸合成酶ACOD1的表达在肺泡巨噬细胞中降低。在肺纤维化小鼠模型中，ACOD1基因敲除小鼠表现出持续的纤维化，而野生型小鼠则没有。ACOD1基因敲除小鼠的肺泡巨噬细胞中促纤维化基因表达增加，而移植野生型单核细胞募集的肺泡巨噬细胞可以挽救小鼠的疾病表型。此外，衣康酸可以减少肺成纤维细胞的增殖和伤口愈合能力，而吸入衣康酸可以保护小鼠免受肺纤维化的侵害。因此，衣康酸是肺纤维化过程中的一个关键抗纤维化因子，靶向ACOD1通路可能是一种有效的治疗方法[7]。

ACOD1编码的衣康酸在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中发挥免疫抑制功能。研究发现，肿瘤细胞通过激活NF-κB通路诱导巨噬细胞中Irg1的表达，而ACOD1产生的衣康酸可以抑制TET DNA二氧合酶，从而抑制炎症基因的表达和CD8+ T细胞向肿瘤部位的浸润。在肿瘤模型中，ACOD1基因敲除小鼠的肿瘤生长受到抑制，而ACOD1耗竭的巨噬细胞可以增强抗PD-(L)1免疫治疗的效果。因此，ACOD1是一个潜在的免疫肿瘤学药物靶点，ACOD1耗竭的巨噬细胞可以作为一种有效的细胞治疗策略用于癌症治疗[8]。

衣康酸是一种重要的免疫代谢产物，在免疫和炎症中发挥着重要作用。衣康酸通过调节信号转导和蛋白质修饰等途径，参与炎症和氧化应激的调节。研究表明，衣康酸通过调节ATF3/IκBζ轴和I型干扰素，影响转录调控；通过调节KEAP1、炎症小体、JAK1/STAT6通路、TET2和TFEB等蛋白质的修饰，影响蛋白质功能；通过调节琥珀酸脱氢酶和糖酵解酶的代谢活性，影响细胞代谢。此外，衣康酸在自身免疫反应、病毒感染、败血症和缺血再灌注损伤等炎症性疾病中发挥重要作用。因此，深入理解衣康酸的功能和作用机制，有助于开发针对炎症性疾病的治疗方法[9]。

衣康酸及其衍生物可以减少流感A病毒感染中的干扰素反应和炎症。研究发现，流感病毒感染诱导单核细胞和巨噬细胞中ACOD1的表达，而衣康酸的衍生物二甲基衣康酸（DI）和4-octyl-itaconate（4OI）可以抑制ACOD1的表达。在流感病毒感染的小鼠中，ACOD1基因敲除小鼠的肺部炎症和体重减轻更为严重，而DI治疗可以减轻肺部炎症和死亡率。衣康酸衍生物可以降低ROS水平和STAT1磷酸化，并抑制促炎细胞因子CXCL10和CCL2的释放。因此，衣康酸衍生物可以作为流感病毒感染的治疗方法[10]。

综上所述，ACOD1编码的衣康酸在免疫代谢和疾病中发挥着重要作用。ACOD1通过催化衣康酸的产生，参与代谢重编程、信号转导、炎症小体调节和蛋白质修饰等过程，影响免疫和炎症反应。ACOD1的表达和功能研究，为炎症性疾病精准治疗提供了新的思路。