JACC: CardioOncology
癌症患者上肢深静脉血栓的复发与出血风险：基于肿瘤部位的临床病程分析

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该研究揭示了不同肿瘤类型对上肢深静脉血栓（UEDVT）患者抗凝治疗期间及停药后复发与出血风险的异质性，为癌症相关血栓的个体化抗凝策略提供了关键证据，提示临床应综合考虑肿瘤部位和治疗持续时间制定管理方案。

 

文献概述

本文《Upper Extremity Deep Vein Thrombosis in Cancer Patients: Clinical Course by Cancer Site》，发表于《JACC: CardioOncology》杂志，系统探讨了癌症患者发生上肢深静脉血栓（UEDVT）后的复发和出血风险，并深入分析了不同肿瘤原发部位对这些结局的影响。研究基于国际多中心RIETE注册队列，采用竞争风险模型进行统计分析，提升了结果在高死亡竞争风险人群中的可靠性。研究进一步评估了抗凝治疗时长对停药后复发的影响，为临床决策提供了时间维度上的参考依据。

背景知识

静脉血栓栓塞症（VTE）是癌症患者的重要并发症，而上肢深静脉血栓（UEDVT）在现代肿瘤治疗中日益常见，主要与中心静脉通路装置（CVAD）的广泛应用相关。尽管UEDVT较少导致致死性肺栓塞，但其与治疗中断、导管移除及出血事件密切相关，显著影响患者预后。目前，癌症相关血栓（CAT）的管理仍面临诸多挑战，尤其是如何平衡抗凝治疗的获益与出血风险。不同肿瘤类型的生物学行为差异显著，例如肺癌常具有高凝状态，而泌尿系统肿瘤或胃肠道肿瘤则易发生黏膜出血，这可能导致抗凝风险谱的异质性。然而，既往研究多将上、下肢DVT合并分析，缺乏针对UEDVT的独立数据。此外，最佳抗凝持续时间尚不明确，尤其在CVAD保留或使用DOACs背景下。因此，明确不同肿瘤类型对UEDVT复发和出血的独立影响，成为优化个体化治疗的关键切入点。该研究通过大样本、前瞻性设计，填补了这一证据空白，特别关注肿瘤部位对结局的调节作用，为精准抗凝提供了依据。

 

针对肺癌、泌尿系统肿瘤等癌症相关血栓的精准研究，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型（HUGO-GT®）和免疫系统人源化小鼠模型，可用于模拟人类肿瘤微环境及血栓-炎症交互作用，支持抗凝药物在肿瘤背景下的药效与安全性评价。模型涵盖多种癌症类型，具备稳定遗传和良好表型数据，适用于机制研究与临床前验证。

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研究方法与核心实验

研究采用RIETE（Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbólica）前瞻性观察队列，纳入2001年至2024年期间确诊为UEDVT的5,195例患者，其中2,210例伴有活动性癌症。主要终点为复发性VTE（包括上/下肢DVT或PE）和任何出血事件（按ISTH标准定义）。研究采用Aalen-Johansen方法估计累积发生率函数（CIF），并使用Gray检验进行组间比较，以恰当处理死亡作为竞争风险。为识别独立预测因素，作者构建了比例次分布风险（sHR）模型，调整了年龄、性别、导管相关血栓、短暂诱因、肿瘤部位及转移状态等变量。分析分为两个时间段：抗凝治疗期间和停药后的标志性分析（landmark analysis），后者以停药日或第180天为索引日期，评估停药后复发风险与抗凝持续时间的关系。该设计有效避免了immortal time bias，增强了因果推断的稳健性。

关键结论与观点

• 癌症患者在抗凝期间的24个月VTE复发累积发生率为3.9%，显著高于非癌症患者（2.5%），提示癌症是UEDVT复发的独立危险因素，后续研究应优先纳入癌症患者队列以提高统计效能。
• 癌症患者在抗凝期间的24个月出血累积发生率为6.8%，亦显著高于非癌症患者（4.3%），强调了癌症相关出血风险在抗凝管理中的核心地位，需在临床决策中系统评估。
• 不同肿瘤部位显著影响复发风险：肺癌患者抗凝期间复发率最高（6.4%），而血液系统恶性肿瘤最低（1.4%），表明肿瘤类型是决定抗凝策略强度的关键变量，高风险组可能需要更积极或延长治疗。
• 不同肿瘤部位也影响出血风险：泌尿系统肿瘤患者出血风险最高（10.3%），肺癌次之（8.6%），提示在选择抗凝药物时应优先考虑出血风险分层，如在泌尿系统肿瘤患者中慎用高出血风险药物。
• 多变量分析显示，肺癌（sHR: 10.11）和年轻年龄是抗凝期间VTE复发的独立预测因子，提示年轻癌症患者即使肿瘤负荷较轻，也可能因高凝状态需更密切监测。
• 泌尿系统肿瘤（sHR: 4.95）和存在短暂诱因是抗凝期间出血的独立预测因子，表明短暂诱因如近期手术可能叠加抗凝增加出血风险，需个体化评估治疗窗口。
• 抗凝持续时间与停药后复发显著相关：>180天抗凝治疗与较低的复发风险相关（sHR: 0.35），而91–180天呈边缘显著性（sHR: 0.49），提示延长抗凝至>6个月可能降低停药后复发风险，支持在可接受出血风险下考虑延长治疗。

研究意义与展望

该研究为癌症相关血栓的精准管理提供了高级别证据，强调应摒弃“一刀切”的抗凝策略。临床实践中，应将肿瘤类型作为风险分层的核心要素，例如对肺癌患者强化监测或延长疗程，对泌尿系统肿瘤患者优先选择低出血风险药物或加强黏膜保护。此外，研究支持抗凝治疗至少6个月，甚至更长，尤其在高复发风险患者中，这为未来RCTs设计提供了方向，如探索延长抗凝在特定肿瘤亚型中的获益。

从药物开发角度看，该研究凸显了在肿瘤模型中评估抗凝药物安全性的必要性，尤其是在泌尿系统或胃肠道肿瘤背景下。未来应开发基于肿瘤生物学的综合风险评分，整合分子标志物如组织因子表达、炎症因子等，以进一步优化个体化决策。此外，研究结果支持在真实世界研究中验证基于肿瘤部位的抗凝路径，推动指南更新。

 

为深入探究肿瘤类型特异性血栓机制，赛业生物提供多种肿瘤疾病小鼠模型，包括肺癌、胃肠道癌、泌尿系统肿瘤等基因编辑模型，支持条件性敲除、点突变和人源化改造。这些模型可用于研究肿瘤驱动的高凝状态及抗凝治疗对肿瘤进展的影响，助力癌症相关血栓的机制解析与药物开发。

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结语

该研究系统阐明了癌症患者上肢深静脉血栓（UEDVT）的临床病程，揭示了肿瘤部位对复发与出血风险的显著异质性。肺癌患者面临最高的复发风险，而泌尿系统和胃肠道肿瘤患者则出血风险突出。研究进一步证明，延长抗凝治疗（>180天）可显著降低停药后复发，支持在个体化评估出血风险后考虑延长疗程。这些发现为癌症相关血栓（CAT）的精准抗凝策略奠定了基石，推动临床从“一刀切”向基于肿瘤生物学的个体化管理转变。未来研究应聚焦于开发整合肿瘤类型、分子特征和临床因素的综合风险模型，并在前瞻性试验中验证基于风险分层的抗凝持续时间策略。从实验室到临床，该研究强调了在构建疾病模型时需考虑肿瘤特异性血栓与出血表型，为开发更安全有效的抗凝方案提供了关键路径。

 

Olivier Espitia, Alexis F Guedon, Emma Courouve, Manuel Monreal, and the RIETE Investigators. Upper Extremity Deep Vein Thrombosis in Cancer Patients: Clinical Course by Cancer Site. JACC: CardioOncology.