Molecular Cancer
乳酸化修饰在肿瘤进展与治疗抵抗中的作用机制研究
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该综述系统阐述了乳酸化作为新兴翻译后修饰在肿瘤代谢、免疫调控和治疗抵抗中的多维功能，揭示了其作为潜在治疗靶点的临床转化前景。
一、文献概述
本文《Lactylation in cancer: molecular mechanisms and advances in clinical study》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了近年来关于赖氨酸乳酸化（Kla）在癌症中的分子机制、调控网络及其与肿瘤微环境互作的最新研究进展。文章系统梳理了乳酸化修饰的生成、识别与清除机制，重点探讨其在转录重编程、免疫逃逸、细胞可塑性及治疗耐药中的作用，并整合了从基础研究到临床转化的证据，提出了靶向乳酸代谢与乳酸化相关酶的干预策略。同时，作者也指出了当前领域存在的关键科学问题，包括修饰位点的因果性、患者组织中细胞类型与空间特异性、检测方法的特异性和化学计量定量等，为未来研究提供了框架和方向。
二、背景知识
乳酸长期以来被认为是糖酵解的终产物，尤其在肿瘤微环境中因“Warburg效应”而大量积累。然而，近年来研究发现乳酸不仅是代谢废物，更是一种重要的信号分子。2019年，Zhao等人首次报道了赖氨酸乳酸化（Kla）这一新型翻译后修饰，彻底改变了人们对乳酸功能的认知。Kla通过将乳酸共价连接至蛋白质赖氨酸残基，直接耦合细胞代谢状态与蛋白质功能和染色质结构，参与基因表达调控。在肿瘤中，由于癌细胞高度糖酵解和微环境缺氧，乳酸水平显著升高，为乳酸化修饰提供了充足底物。研究表明，Kla广泛存在于组蛋白和非组蛋白中，影响肿瘤增殖、干性维持、免疫逃逸和药物抵抗等多种生物学过程。目前，乳酸化已被认为是连接肿瘤代谢重编程与表观遗传调控的重要桥梁。尽管已有研究鉴定出p300/CBP、AARS1/2等“书写酶”以及HDAC1–3、SIRT1–3等“擦除酶”，但“阅读蛋白”的种类仍有限，且不同修饰间的串扰机制尚不完全清楚。此外，如何特异性检测特定蛋白上的乳酸化位点、其动态变化及功能因果关系，仍是技术挑战。因此，深入解析乳酸化的分子机制不仅有助于理解肿瘤进展的本质，也为开发新型抗癌策略提供了理论依据。
三、研究方法与实验
本研究为系统性综述，未开展原始实验。作者综合分析了近年来关于乳酸化修饰的大量文献，涵盖生化、分子生物学、细胞模型、动物模型及临床样本研究。通过整合多组学数据（如乳酸化组、转录组、代谢组），结合基因编辑、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、质谱分析、结构生物学和功能验证实验，系统梳理了乳酸化修饰的酶促与非酶促形成路径，识别了关键的“书写”“擦除”和“阅读”蛋白，并总结了其在不同癌症类型中的功能机制。
四、关键结论与观点
- 赖氨酸乳酸化（Kla）是一种由乳酸驱动的翻译后修饰，可发生在组蛋白和非组蛋白上，调控基因表达、代谢重编程和免疫功能
- 乳酸化通过酶促和非酶促两种途径形成：L-乳酸依赖的乳酰辅酶A和乳酰-AMP通路为酶促路径，而D-乳酸通过S-乳酰谷胱甘肽介导非酶促修饰
- p300/CBP、HBO1/KAT7和AARS1/2是主要的乳酸化“书写酶”，分别催化组蛋白和非组蛋白上的乳酸化修饰
- HDAC1–3和SIRT1–3作为“擦除酶”，负责去除乳酸化修饰，维持修饰动态平衡
- DPF2、BRG1和TRIM33被鉴定为潜在的“阅读蛋白”，可识别H3K14la、H3K18la等位点并介导下游转录激活
- 乳酸化促进Warburg效应，形成代谢-表观遗传正反馈环路，增强肿瘤细胞的糖酵解能力
- 在免疫调控中，乳酸化诱导肿瘤相关巨噬细胞M2极化，抑制T细胞功能，构建免疫抑制微环境
- 乳酸化通过修饰DNA修复蛋白（如NBS1、XRCC1）增强同源重组修复，导致铂类化疗耐药
- 靶向乳酸代谢或乳酸化相关酶（如使用stiripentol抑制NBS1乳酸化）可逆转治疗抵抗，增强免疫治疗效果
- 乳酸化水平与肿瘤恶性程度和不良预后相关，具有作为生物标志物和治疗靶点的潜力
五、研究意义与展望
该综述全面总结了乳酸化在肿瘤生物学中的核心作用，强调其作为代谢感应器连接肿瘤代谢与表观遗传调控的独特功能。乳酸化不仅影响肿瘤细胞自身行为，还重塑免疫微环境，促进免疫逃逸和治疗抵抗，因此是理想的多效性干预靶点。未来研究需进一步明确乳酸化位点的功能因果性，开发高特异性抗体和定量检测方法，并探索其在不同细胞类型和空间分布中的动态变化。此外，靶向乳酸产生、转运或乳酸化酶的药物开发有望为克服耐药和增强免疫治疗提供新策略。随着更多临床证据积累，乳酸化相关生物标志物可能用于患者分层和药效监测，推动精准医学发展。
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了解更多六、结语
乳酸化作为近年来新发现的翻译后修饰，正迅速成为肿瘤代谢研究的前沿领域。它不仅将乳酸从代谢废物重新定义为关键信号分子，而且在肿瘤进展、免疫调控和治疗抵抗中发挥多重功能。本文系统总结了乳酸化的生成机制、调控网络及其在癌症中的生物学作用，揭示了其通过影响染色质结构、转录程序和蛋白功能来驱动肿瘤恶性表型。特别是乳酸化在促进Warburg效应、诱导免疫抑制微环境和介导DNA修复增强耐药方面的机制，为靶向代谢-表观遗传轴提供了理论基础。尽管目前多数研究仍基于细胞和动物模型，但已有临床试验开始探索靶向乳酸化通路的治疗策略，显示出良好的转化前景。未来需解决修饰位点功能验证、检测方法标准化和细胞特异性解析等挑战，以加速乳酸化导向干预手段的临床应用。总之，乳酸化不仅是肿瘤代谢重编程的关键节点，也是连接代谢与表观遗传的桥梁，具有重要的科学价值和治疗潜力。
文献来源
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