Cancer research
RAS-GTP抑制克服非小细胞肺癌中KRASG12C抑制剂获得性耐药

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该研究通过多组学策略系统解析了KRASG12C抑制剂耐药机制，揭示RAS(ON)多选择性抑制剂可有效克服由RAS激活介导的耐药，为精准治疗KRAS突变肿瘤提供了新策略。

 

文献概述

本文《RAS-GTP Inhibition Overcomes Acquired Resistance to KRASG12C Inhibitors Mediated by Oncogenic and Wildtype RAS Activation in Non-Small Cell Lung Cancer》，发表于《Cancer research》杂志，回顾并总结了在非小细胞肺癌中，KRASG12C抑制剂治疗后出现获得性耐药的多种分子机制，并系统评估了RAS(ON)状态选择性抑制剂在克服耐药中的潜力。研究构建了多种耐药细胞系及患者来源的PDX模型，结合磷酸化蛋白质组、全外显子测序和RNA测序等多组学手段，揭示了包括KRAS扩增、NRAS突变、RTK激活及EMT转化等多种耐药路径。研究进一步验证了RAS-GTP抑制剂在不同耐药模型中的抗肿瘤活性，强调了靶向RAS活性状态作为克服耐药的可行策略。研究结果为优化KRASG12C抑制剂联合治疗方案提供了重要依据。

背景知识

KRAS是多种实体瘤中最常突变的致癌基因之一，其中KRASG12C突变在非小细胞肺癌中约占13%。长期以来，KRAS被认为是“不可成药”靶点，直至近年来开发出特异性结合KRASG12C非活性GDP状态（即KRASG12C(OFF)）的小分子抑制剂，如索托拉西布和阿达格拉西布，显著改善了部分患者预后。然而，大多数患者在治疗数月内出现获得性耐药，限制了其长期疗效。耐药机制复杂，主要包括RAS-MAPK通路再激活（如KRAS扩增、NRAS突变、BRAF融合等）、受体酪氨酸激酶（RTK）反馈激活、组织学转化（如EMT或鳞癌转化）以及旁路信号通路激活等。此外，新一代RAS(ON)抑制剂通过靶向GTP结合的活性RAS，形成三元复合物以阻断其与效应蛋白的相互作用，展现出克服传统抑制剂耐药的潜力。本研究正是在此背景下，系统解析耐药机制，并评估RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977等新型药物的干预效果，填补了耐药模型与治疗策略之间的研究空白，为临床精准干预提供了理论支持。

 

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研究方法与实验

研究团队建立了多个KRASG12C抑制剂耐药模型，包括在NCI-H358和LU65细胞系中通过逐步暴露于索托拉西布或RMC-4998诱导的耐药细胞系，以及来源于PDX模型LUN156的耐药移植瘤模型。采用全外显子测序（WES）、RNA测序和磷酸化蛋白质组学进行多组学分析，系统鉴定耐药相关基因组变异、转录组变化和信号通路重编程。通过FISH和dPCR验证KRAS拷贝数扩增，利用RAS-GTP pull-down和LC-MRM/MS定量检测RAS活性状态。功能实验包括细胞活力检测、免疫印迹分析下游信号通路（如pERK、pAKT）、CRISPR筛选和体内药效评估，测试RMC-4998、RMC-7977等RAS(ON)抑制剂单药或联合用药的抗肿瘤效果。

关键结论与观点

• 研究构建了涵盖多种耐药机制的细胞系和PDX模型，包括KRASG12C扩增、NRASG13R突变、RTK激活及EMT转化，真实反映临床耐药异质性
• KRASG12C扩增和NRASG13R突变导致RAS-GTP水平升高和MAPK通路持续激活，赋予对KRASG12C(OFF)抑制剂的耐药性
• RAS(ON) G12C选择性抑制剂RMC-4998与RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977联合使用，可有效抑制由KRAS扩增或NRAS突变驱动的耐药肿瘤生长
• 在无基因组改变的耐药模型中，RTK（如EGFR、MET、AXL）上调导致野生型RAS持续激活，此类耐药可被RMC-7977单药克服
• EMT转化的耐药模型表现出RAS信号依赖性降低，转而依赖细胞周期和DNA损伤修复通路，提示需采用非RAS靶向策略
• 在PDX模型中，RMC-7977单药或联合RMC-4998可诱导深度肿瘤回归，证实RAS-GTP抑制在体内具有强效抗肿瘤活性

研究意义与展望

本研究通过整合多组学与功能验证，系统描绘了KRASG12C抑制剂耐药的分子图谱，揭示了RAS通路再激活是核心耐药机制之一，无论由突变KRAS、野生型RAS或上游RTK驱动。研究强调了RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977在克服多种耐药模式中的广谱潜力，支持其作为单药或联合策略的临床开发价值。特别是对于缺乏基因组标志物的耐药患者，RAS-GTP抑制可能成为有效干预手段。

未来研究应进一步探索RMC-7977在更大规模PDX队列或临床样本中的疗效，并结合生物标志物分析以识别最佳响应人群。此外，针对EMT样耐药模型中发现的细胞周期依赖性，可探索CDK4/6抑制剂等联合策略。本研究为制定个体化耐药后治疗方案提供了坚实基础，推动KRAS靶向治疗进入精准化新阶段。

 

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结语

本研究系统解析了非小细胞肺癌中KRASG12C抑制剂获得性耐药的多种机制，涵盖KRAS扩增、NRAS突变、RTK激活及EMT转化等分子路径。研究发现，多数耐药模型仍依赖RAS-GTP信号活性，因此靶向活性RAS的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977可有效克服由突变或野生型RAS再激活介导的耐药。特别是RMC-4998与RMC-7977联合使用，在KRAS扩增或NRAS突变模型中表现出强效抗肿瘤活性。而对于EMT样耐药模型，肿瘤细胞转向依赖细胞周期和DNA修复通路，提示需采用非RAS靶向策略。该研究不仅深化了对KRAS抑制剂耐药机制的理解，更提供了切实可行的干预方案，强调RAS-GTP作为治疗耐药性肿瘤的关键靶点。研究成果为优化KRASG12C突变肺癌的后续治疗策略提供了重要理论依据和转化潜力，推动精准医学在该领域的发展。

 

Hitendra S Solanki, Harshit Shah, Denis Imbody, Ida Aronchik, and Eric B Haura. RAS-GTP Inhibition Overcomes Acquired Resistance to KRASG12C Inhibitors Mediated by Oncogenic and Wildtype RAS Activation in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer research.