Journal of Clinical Oncology
术后免疫治疗新策略：阿替利珠单抗联合替雷利珠单抗显著提升局部晚期直肠癌病理完全缓解率

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该研究首次在全球范围内开展随机对照II期试验，证实阿替利珠单抗联合替雷利珠单抗在新辅助放化疗后可显著提高局部晚期直肠癌患者的病理完全缓解率，且安全性可控，为pMMR/MSS型患者提供了新的治疗选择。

 

文献概述

本文《Randomized Parallel-Group Phase II Study (NEOTERIC) of Atezolizumab With or Without Tiragolumab After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，回顾并总结了一项针对局部晚期直肠癌（LARC）患者在新辅助放化疗（nCRT）后接受阿替利珠单抗（Atezo）联合或不联合替雷利珠单抗（Tira）的随机平行组II期临床研究。研究主要评估该双免疫治疗策略在pMMR/MSS型肿瘤中的安全性和疗效，特别是对病理完全缓解（pCR）率的影响，并与历史对照数据进行比较。结果显示，联合组显著提升pCR率，提示双免疫阻断在非微卫星高度不稳定型直肠癌中具有潜在临床价值。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用

背景知识

局部晚期直肠癌的标准治疗为新辅助放化疗（nCRT）联合全直肠系膜切除术，但其病理完全缓解率仅为10%-30%，长期生存仍有待提高。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在dMMR/MSI-H型结直肠癌中表现出显著疗效，但在占多数的pMMR/MSS型患者中效果有限。近年来，研究发现放疗可增强肿瘤免疫原性，促进T细胞浸润，与免疫治疗具有协同潜力。TIGIT是一种T细胞与NK细胞上的共抑制受体，与PD-1/PD-L1通路协同抑制抗肿瘤免疫。替雷利珠单抗是一种抗TIGIT抗体，与阿替利珠单抗（抗PD-L1）联用已在非小细胞肺癌等肿瘤中显示出增强疗效的潜力。然而，在直肠癌中，尤其是pMMR/MSS型，该双免疫策略在nCRT后的应用尚未系统评估。本研究填补了这一空白，探索了nCRT后序贯双免疫治疗的可行性与有效性，旨在提高pCR率并改善预后。段落结尾使用

 

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研究方法与实验

本研究为多中心、开放标签、随机平行组II期试验（NEOTERIC, NCT05009069），纳入58例经病理确诊的pMMR/MSS局部晚期直肠癌患者（cT3N1M0或cT4NanyM0）。所有患者接受长程nCRT（45–50.4 Gy/25–28次，同步口服卡培他滨），随后随机（1:1）接受阿替利珠单抗（1200 mg，每21天一次，共3周期）联合替雷利珠单抗（600 mg）或阿替利珠单抗单药治疗。主要终点为病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括R0切除率、无事件生存率（EFS）、安全性等。所有患者在免疫治疗结束后2周接受根治性手术。安全性人群包括所有接受治疗的患者，疗效分析采用意向治疗（ITT）和改良ITT（mITT）原则。统计分析采用Clopper-Pearson法计算pCR率及其95%CI，并与历史对照（15%）进行比较。

关键结论与观点

• 在55例随机患者中，联合组（Atezo+Tira）的pCR率达到35.7%（95%CI: 18.6–55.9），显著高于历史对照15%（P=0.002）
• 阿替利珠单抗单药组的pCR率为22.2%（95%CI: 8.6–42.3），虽高于历史对照，但差异无统计学意义（P=0.293）
• 两组R0切除率均为100%，表明治疗未影响手术可行性
• 中位随访21.55个月，联合组和单药组的1年EFS率分别为96.3%和92.1%，1年RFS率分别为96.3%和88.1%
• 3-4级治疗相关不良事件发生率为31.0%（联合组）和26.9%（单药组），未发生治疗相关死亡，安全性可控
• 探索性分析提示PD-L1阳性（TIC≥5%）患者在联合组中pCR率更高，提示其可能作为潜在预测生物标志物

研究意义与展望

本研究是首个评估nCRT后序贯PD-L1与TIGIT双免疫治疗在LARC患者中疗效的随机II期试验。结果表明，阿替利珠单抗联合替雷利珠单抗显著提升pCR率，且安全性良好，为pMMR/MSS型直肠癌患者提供了新的治疗策略。该策略可能通过放疗诱导的免疫微环境改变与双免疫检查点阻断的协同作用，增强抗肿瘤T细胞应答，从而提高病理缓解率。

尽管随访时间尚短，未观察到死亡事件，但长期生存数据仍需进一步随访验证。未来研究应扩大样本量，开展III期确证性试验，并深入探索PD-L1、TIGIT、PVR等生物标志物的预测价值，以实现个体化治疗。此外，该方案是否可替代或优化总新辅助治疗（TNT）策略，值得进一步比较研究。

 

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结语

本研究证实，在局部晚期直肠癌患者中，新辅助放化疗后序贯阿替利珠单抗联合替雷利珠单抗治疗可显著提高病理完全缓解率至35.7%，明显优于历史对照，且安全性可控。相较于单药阿替利珠单抗，联合方案显示出更强的病理反应优势，提示TIGIT与PD-L1双免疫阻断具有协同抗肿瘤效应。该结果为pMMR/MSS型直肠癌患者提供了新的治疗选择，尤其为追求肿瘤降期和根治性切除的患者带来希望。尽管当前随访时间有限，无事件生存率和复发率数据积极，但长期生存获益仍需更长时间随访验证。未来研究应聚焦于生物标志物筛选、个体化治疗策略优化以及与现有TNT方案的头对头比较，以推动该联合免疫策略向临床实践转化，改善此类患者的预后。

 

Wentao Tang, Aiwen Wu, Ping Lan, Yanjun Shi, and Jianmin Xu. Randomized Parallel-Group Phase II Study (NEOTERIC) of Atezolizumab With or Without Tiragolumab After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Journal of Clinical Oncology.