Nature Aging
BIIB080在轻度阿尔茨海默病中的临床结局探索性分析

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该研究对BIIB080在轻度阿尔茨海默病患者中的多剂量队列进行了探索性分析，结果显示高剂量组在认知、功能和全局指标上表现出延缓下降的趋势，并伴随tau PET成像中神经原纤维缠结减少，提示其潜在疾病修饰作用。

 

文献概述

本文《Exploratory analyses of clinical outcomes from the BIIB080 phase 1b study in mild Alzheimer’s disease》，发表于《Nature Aging》杂志，回顾并总结了BIIB080在轻度阿尔茨海默病（AD）患者中进行的1b期多剂量递增（MAD）和开放标签长期扩展（LTE）研究的探索性临床结局分析。研究发现，接受高剂量BIIB080治疗的患者在认知、功能和全局评估量表上表现出较慢的临床衰退趋势，且这一趋势与tau正电子发射断层扫描（PET）显示的脑内神经原纤维缠结（NFTs）减少相一致。该研究强调了靶向微管相关蛋白tau（MAPT）的反义寡核苷酸（ASO）疗法在AD治疗中的潜力，为后续2期临床试验提供了支持性证据。

背景知识

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其典型病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和细胞内hyperphosphorylated tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠布（NFTs）。近年来，越来越多证据表明tau病理与临床症状严重程度及疾病进展密切相关，因此成为重要的治疗靶点。尽管已有针对Aβ的疾病修饰疗法获批，但它们对tau病理的影响有限，且尚无直接靶向tau的药物获批上市。BIIB080是一种靶向MAPT前mRNA的反义寡核苷酸，通过降低所有tau亚型的新生合成，从而减少毒性tau蛋白的积累。该药物可通过鞘内给药进入中枢神经系统，已在临床前模型中显示出减少tau病理、改善行为表型和延长生存期的效果。本研究基于此前已证实BIIB080在1b期MAD部分具有良好安全性和耐受性的基础上，进一步探索其对临床结局的影响，旨在填补当前AD治疗中缺乏有效tau靶向策略的空白，推动疾病修饰治疗的发展。

 

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研究方法与实验

本研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1b期MAD试验，随后进行开放标签长期扩展（LTE）研究。共纳入轻度AD患者，随机分配至安慰剂或不同剂量BIIB080组：低剂量组（10 mg或30 mg，每4周一次）和高剂量组（60 mg每4周一次或115 mg每12周一次）。MAD阶段持续13周，随后进入24周观察期；符合条件的参与者可无缝转入LTE阶段，接受高剂量BIIB080（60 mg或115 mg每12周一次）治疗48周。主要终点为安全性与耐受性，而本文重点报告探索性临床结局分析结果。临床评估包括MMSE（简易精神状态检查）、FAQ（功能活动问卷）、RBANS（重复性神经心理状态评估）延迟记忆指数和CDR（临床痴呆评定）量表。在MAD阶段，采用协方差分析（ANCOVA）模型比较BIIB080组与安慰剂组在各时间点的变化；在LTE阶段，因无安慰剂对照，采用倾向评分匹配（PSM）方法选择TANGO研究中的外部对照进行比较，以评估长期治疗效果。同时，tau PET成像用于评估脑内tau病理变化。

关键结论与观点

• BIIB080总体耐受性良好，在MAD和LTE阶段报告的治疗 emergent adverse events（TEAEs）多为轻中度，常见为腰椎穿刺后综合征和头痛，未发生与治疗相关的严重不良事件
• 在MAD阶段，高剂量BIIB080组（60 mg Q4W和115 mg Q12W）在MMSE、FAQ和RBANS延迟记忆量表上均显示出较安慰剂组更小的临床衰退趋势，尤其在第25周和第37周评估时更为明显
• 在LTE阶段，对持续接受高剂量BIIB080治疗的“高→高”组（n=16）进行分析，与倾向评分匹配的TANGO外部对照相比，该组在第100周时CDR-SB、MMSE和FAQ评分的下降幅度显著更小，表明临床衰退被进一步延缓
• 所有CDR子域评分（记忆、定向、判断与问题解决、社区事务、家庭与爱好、个人护理）在第100周时均显示出有利于BIIB080的趋势，提示其在多个功能维度上可能具有保护作用
• tau PET成像结果显示，BIIB080治疗可显著降低全脑多个区域的tau病理负荷，且这种减少在LTE结束时持续存在，为临床观察到的保护效应提供了生物学合理性支持
• 尽管样本量较小且LTE阶段缺乏随机对照，但多维度临床量表的一致性趋势与生物标志物改善共同提示BIIB080可能具有疾病修饰潜力，值得在更大规模试验中进一步验证

研究意义与展望

本研究首次在人体中展示了靶向MAPT的反义寡核苷酸疗法能够产生潜在的临床益处，并伴随tau病理的客观减少。这为阿尔茨海默病的tau靶向治疗策略提供了关键的临床证据，支持了“降低tau表达可延缓疾病进展”的假说。相较于此前失败的抗tau抗体疗法，BIIB080通过减少tau蛋白的生成而非清除已有聚集物，可能更有效地干预疾病早期病理过程。

然而，研究仍存在局限性，包括样本量小、MAD阶段各组基线特征不完全平衡、LTE阶段依赖外部对照可能引入偏倚等。因此，结果需谨慎解读，尚不能作为确证性结论。目前正在进行的2期CELIA试验（NCT05399888）将对BIIB080的疗效和安全性进行更严格评估，包括更大样本量、随机双盲设计和更长随访期，有望提供更具说服力的证据。若未来试验得以验证，BIIB080有望成为首个真正意义上的tau靶向疾病修饰疗法，为阿尔茨海默病患者带来新的治疗希望。

 

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结语

本研究通过对BIIB080在轻度阿尔茨海默病患者中1b期试验的探索性分析，揭示了高剂量治疗在认知与功能指标上延缓临床衰退的趋势，并与tau PET成像中神经原纤维缠结的减少相一致。尽管受限于样本量和研究设计，缺乏统计学效力，但多维度临床量表与生物标志物结果的一致性为药物的潜在疾病修饰作用提供了初步支持。BIIB080整体安全性良好，未出现严重治疗相关不良事件，表明其鞘内给药具有可接受的耐受性。这些发现为靶向tau蛋白的反义寡核苷酸疗法在阿尔茨海默病中的应用提供了重要的临床依据。当前正在进行的2期CELIA试验将进一步验证这些结果，若获证实，将标志着AD治疗领域向真正疾病修饰迈进的关键一步，尤其为目前尚无有效tau靶向药物的临床空白带来突破可能。

 

Melanie Shulman, Shuang Wu, Nick Ziogas, Szofia Bullain, and Diana Gallagher. Exploratory analyses of clinical outcomes from the BIIB080 phase 1b study in mild Alzheimer’s disease. Nature Aging.