Diabetes care
吸入式Technosphere胰岛素在儿童糖尿病中的随机对照试验

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该研究首次在儿童和青少年糖尿病患者中评估吸入式Technosphere胰岛素的疗效与安全性，结果显示其在不损害肺功能的同时，带来更高的治疗满意度和更少体重增加，为不愿或无法使用自动化胰岛素输注系统的年轻患者提供了新的治疗选择。

 

文献概述

本文《INHALE-1: A Multicenter Randomized Trial of Inhaled Technosphere Insulin in Children with Type 1 Diabetes》，发表于《Diabetes care》杂志，回顾并总结了一项多中心随机对照试验，旨在评估吸入式Technosphere胰岛素（TI）在4-17岁糖尿病患儿中的疗效与安全性。研究共纳入230名患者，随机分配至TI组或常规速效胰岛素类似物（RAA）组，持续26周。主要终点为HbA1c的变化，设定非劣效性界值为0.4%。结果显示，TI在总体意向治疗分析中未达到HbA1c非劣效性标准，但在符合方案集和敏感性分析中显示出非劣效性趋势。此外，TI组在治疗满意度、体重增长控制方面显著优于RAA组，且肺功能未受影响。研究强调TI作为部分1型糖尿病儿童的可行替代治疗方案，尤其适用于拒绝频繁注射的患者群体。

背景知识

1型糖尿病在儿童和青少年中是常见的慢性疾病之一，其管理依赖于外源性胰岛素替代治疗。传统皮下注射速效胰岛素类似物（RAA）虽广泛使用，但存在起效慢、作用时间长的问题，易导致餐后高血糖或延迟性低血糖，且频繁注射影响患者依从性和生活质量。吸入式Technosphere胰岛素（TI）是一种干粉制剂，通过肺部快速吸收，具有更快达峰（10–15分钟）和更短作用时间（约3小时）的特点，模拟生理胰岛素分泌模式。TI已在成人中获批使用，并在多项研究中显示出良好的血糖控制和安全性。然而，儿童群体因肺部发育差异、用药依从性挑战及长期安全性担忧，尚未被充分研究。此前缺乏针对儿童的随机对照试验，限制了其在儿科的临床应用。本研究填补了这一空白，系统评估TI在儿童中的疗效、安全性及患者报告结局，为拓展TI在年轻患者中的使用提供了关键证据。此外，随着自动化胰岛素输注系统（AID）的普及，仍有相当比例患者因成本、操作复杂性或心理抗拒而选择多次每日注射（MDI）方案，因此开发更便捷、更生理化的餐时胰岛素制剂具有重要临床意义。

 

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研究方法与实验

这是一项为期26周的多中心、开放标签、随机对照试验（RCT），在美国38个内分泌诊所开展，纳入230名4–17岁患有1型（98%）或2型（2%）糖尿病的儿童和青少年，均使用多次每日注射（MDI）方案。参与者被1:1随机分配至吸入式Technosphere胰岛素（TI）组或继续使用速效胰岛素类似物（RAA）组，两组均继续使用基础胰岛素并佩戴连续葡萄糖监测（CGM）。随机化按糖尿病类型、基线HbA1c（<8.5%或≥8.5%）和年龄（4–12岁，13–17岁）分层。TI组使用专用吸入器在餐前或加餐时给药，起始剂量为RAA剂量的两倍并向下取整至最接近的4单位倍数，随后根据血糖反应调整。RAA组继续使用门冬、赖脯或谷赖胰岛素。主要终点为26周时HbA1c的变化，采用协方差模型（ANCOVA）调整基线HbA1c、年龄和糖尿病类型，非劣效性界值为0.4%。次要终点包括CGM测量的血糖达标时间（TIR 70–180 mg/dL）、治疗满意度（DTSQ）、体重/BMI变化、肺功能（FEV1）及安全性事件。所有分析遵循意向治疗原则，并进行符合方案和敏感性分析。数据通过中央实验室检测，肺功能由统一设备测量，确保结果一致性。

关键结论与观点

• 在意向治疗分析中，TI组HbA1c从8.22%升至8.41%，RAA组保持稳定（8.21%），组间调整后差异为0.18%（95%CI −0.07, 0.43），非劣效性P值为0.091，未达到预设的非劣效性标准
• 在符合方案分析中，TI组HbA1c变化为0.10%（95%CI −0.15, 0.34），非劣效性P=0.016；在排除极端不依从者后的敏感性分析中，差异为0.14%（P=0.026），提示在良好依从性下TI可达到非劣效性
• CGM测量的血糖达标时间（70–180 mg/dL）在两组间无显著差异（TI: 39.3% vs RAA: 41.4%；调整后差异−2.2%, P=0.38），其他CGM指标如低血糖时间、高血糖时间也无显著差异
• TI组在26周时体重增加显著低于RAA组（+1.6kg vs +3.0kg，P=0.009），BMI百分位变化也更小（−4.2 vs −0.9，P=0.009），提示TI有助于减轻体重增长
• Ti组治疗满意度显著高于RAA组（P=0.004），尤其在青少年和家长报告中均体现更高接受度
• TI组肺功能（FEV1）变化与RAA组相似（差异0.7%, P=0.53），且FEV1下降≥15%的患者比例在TI组（6%）低于RAA组（10%），表明TI对肺功能无不良影响
• TI相关不良事件以轻度短暂性咳嗽为主（17%），多数可耐受；严重低血糖事件在TI组发生2例，RAA组1例，无酮症酸中毒事件，整体安全性良好
• 探索性分析提示年龄≥13岁且基线HbA1c<8.5%的患者可能从TI中获益更多，而较年轻或HbA1c较高者效果较差，提示患者选择的重要性

研究意义与展望

本研究是首个在儿童和青少年中评估吸入式Technosphere胰岛素的随机对照试验，提供了关键的疗效与安全性数据。尽管在意向治疗分析中未达到HbA1c非劣效性，但敏感性分析支持其在依从性良好的患者中具有可比的血糖控制能力。更重要的是，TI在体重控制和治疗满意度方面的优势为临床实践提供了重要参考，尤其是在儿童成长阶段需避免过度体重增加的背景下。

TI的快速起效和短效特性可能更适合儿童不规律的饮食模式，减少餐前低血糖风险，同时避免注射带来的心理负担。未来研究应延长随访时间以评估长期安全性，特别是肺功能变化，并探索TI与自动化胰岛素输注系统联用的可能性，以进一步优化餐后血糖控制。此外，应开发针对儿童和家长的剂量调整教育工具，提升TI使用依从性和效果。

 

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结语

INHALE-1研究系统评估了吸入式Technosphere胰岛素在儿童和青少年糖尿病患者中的应用。结果显示，尽管在意向治疗分析中未达到HbA1c非劣效性标准，但TI在符合方案和敏感性分析中显示出非劣效趋势，且在治疗满意度和体重控制方面显著优于传统速效胰岛素类似物。TI使用26周未对肺功能造成损害，安全性良好，常见不良反应为轻度短暂性咳嗽。该研究为TI在儿科患者中的应用提供了重要证据，支持其作为部分1型糖尿病儿童的合理治疗选项，尤其适用于拒绝频繁注射、关注体重增长或无法使用自动化胰岛素输注系统的患者。未来需进一步研究TI在特定亚组中的优化使用策略，并探索其在综合管理方案中的潜力，以提升年轻糖尿病患者的治疗体验和长期预后。

 

Michael J Haller, Lauren Kanapka, Roshanak Monzavi, Roy W Beck, and for the INHALE-1 Study Group. INHALE-1: A Multicenter Randomized Trial of Inhaled Technosphere Insulin in Children with Type 1 Diabetes. Diabetes care.