Journal for Immunotherapy of Cancer
Single-cell and spatial transcriptome profiling identifies the immunosuppressive spatial niche in KRAS-mutant colorectal cancer
小赛推荐：
本研究首次整合单细胞RNA测序和空间转录组技术，系统绘制了KRAS突变型结直肠癌的免疫抑制空间微环境，揭示了KRAS突变型肿瘤中独特的细胞相互作用网络，为开发针对性的免疫调节治疗策略提供了理论基础。
文献概述
本文《Single-cell and spatial transcriptome profiling identifies the immunosuppressive spatial niche in KRAS-mutant colorectal cancer》发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了KRAS突变型结直肠癌中肿瘤微环境的异质性及其免疫抑制特性，揭示了KRAS突变与免疫逃逸、治疗耐药性的关系。研究通过单细胞测序和空间转录组分析，识别出KRAS突变肿瘤中三种主要细胞类型（Epi_01、Fib_CTHRC1、Mono_S100A8）的共定位模式及其信号轴互作机制，为未来KRAS突变型结直肠癌的免疫治疗提供了新的靶点和策略。背景知识
KRAS是结直肠癌中最常见的驱动基因突变之一，约45%的患者携带KRAS突变，与肿瘤侵袭性、转移潜力及不良预后密切相关。KRAS突变型肿瘤对EGFR靶向治疗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）耐药，且常通过克隆进化或补偿性信号激活产生继发耐药。尽管已有研究揭示KRAS突变可通过RAS/ERK、PI3K/AKT等信号轴促进耐药，但KRAS突变型结直肠癌免疫微环境的形成机制及其空间结构尚不清楚。传统bulk和单细胞转录组学缺乏空间信息，难以解析细胞间互作网络。本研究首次结合单细胞和空间转录组技术，系统描绘KRAS突变型肿瘤微环境的空间结构，揭示了免疫抑制生态位的形成机制，为精准治疗提供了新的理论基础。
研究方法与实验
研究团队从南京医科大学附属苏州医院收集了4例结直肠癌患者的肿瘤组织样本，并采用10x Genomics Visium空间转录组技术进行测序。同时，整合了公共数据库中的scRNA-seq数据，共分析27例KRAS野生型和突变型患者样本。使用Scanpy进行数据预处理和聚类，通过Harmony和SCTransform进行批次效应校正和基因表达标准化。空间细胞类型去卷积采用Cell2location算法，细胞通讯分析使用CellChat、MISTy和stLearn。研究还进行了单细胞GSEA分析、CNV分析、多重免疫组化验证以及小鼠模型构建，包括KRASG12D/+; Villin-Cre转基因小鼠，通过AOM/DSS诱导肿瘤并进行scRNA-seq分析。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为KRAS突变型结直肠癌的免疫治疗提供了新的空间框架，揭示了MDK_SDC4和胶原-整合素信号轴在免疫抑制微环境形成中的关键作用。研究中鉴定的分子特征（CEACAM1、CTHRC1、S100A8）可用于开发多重免疫组化分层系统，实现KRAS突变患者的精准治疗。未来研究应进一步采用更高分辨率的空间技术及功能验证，探索针对该生态位的治疗策略，以克服KRAS突变型肿瘤的治疗耐药性。
结语
本研究首次系统揭示了KRAS突变型结直肠癌中免疫抑制微环境的空间结构，通过单细胞和空间转录组分析，明确了Epi_01上皮细胞、Fib_CTHRC1成纤维细胞和Mono_S100A8单核细胞的共定位模式及其信号轴互作机制。这些发现为KRAS突变型结直肠癌的免疫治疗提供了新的理论依据和潜在靶点，也为未来开发基于空间特征的精准治疗策略奠定了基础。通过进一步功能验证和更高分辨率的空间技术应用，有望推动针对KRAS突变型肿瘤的个性化治疗方案的临床转化。
