Allergy
哮喘表型的分子与临床特征分析

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该研究通过整合小气道功能与鼻上皮基因表达数据，揭示了哮喘的异质性，识别出四个具有不同临床特征与分子特征的哮喘亚型，为精准医疗提供了新视角。

 

文献概述

本文《Cluster Analysis to Identify Distinct Asthma Phenotypes in the ATLANTIS Cohort》，发表于《Allergy》杂志，回顾并总结了哮喘的异质性表型，并通过聚类分析识别出四个具有不同临床和分子特征的哮喘亚型。研究纳入了773名哮喘患者，分析数据包括肺功能、小气道功能、炎症细胞计数及鼻上皮基因表达谱，为哮喘的分子机制研究提供了新的切入点。

背景知识

哮喘是一种异质性强的慢性气道炎症疾病，其临床表现、严重程度及治疗反应存在显著差异。近年来，随着靶向治疗（如抗IL-5、抗IL-4受体抗体）的发展，哮喘的表型与内型分类变得愈发重要。聚类分析已被广泛用于识别哮喘亚型，但多数研究未充分纳入小气道功能或分子特征。ATLANTIS研究通过鼻上皮转录组分析，结合小气道功能评估，为哮喘表型研究提供了更全面的视角。小气道功能异常（SAD）已被证明与哮喘控制、急性发作及生活质量相关，因此，将SAD纳入表型分析可能提升哮喘管理的精准度。当前研究的挑战包括如何整合临床与分子数据，以及如何将这些特征转化为可治疗的靶点。本研究通过无监督聚类方法，结合基因表达谱与肺功能数据，旨在识别更具临床指导价值的哮喘表型。

 

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研究方法与实验

ATLANTIS研究纳入了773名哮喘患者，涵盖GINA 1-5级，年龄18-65岁，排除COPD或吸烟史≥10包/年患者。数据包括肺功能（FEV1、FEF25-75）、小气道功能（IOS、MBNW）、炎症细胞（血液、痰液）、哮喘控制（ACQ6）、急性发作频率及鼻上皮基因表达谱。聚类分析采用Self-Organizing Map–Ward方法，基于36个变量，涵盖临床、肺功能、CT、炎症及基因模块。基因模块分析基于鼻上皮RNA测序数据，通过GSVA评估基因集活性。

关键结论与观点

• Cluster A（8%）：以频繁急性发作、低FEV1、高SAD、高嗜酸性粒细胞及高哮喘基因表达为特征，提示小气道功能障碍与2型炎症相关。
• Cluster B（27%）：早发型过敏性哮喘，肺功能相对正常，但气道高反应性显著，鼻上皮基因表达提示2型炎症活跃，但缺乏传统生物标志物（FeNO、嗜酸性粒细胞）。
• Cluster C（36%）：以男性前吸烟者为主，哮喘控制良好，轻度阻塞性肺病，痰液中性粒细胞升高，提示非2型炎症机制。
• Cluster D（29%）：肺功能正常，低炎症，基因表达谱接近健康个体，提示非炎症驱动的哮喘。
• 小气道功能障碍与2型炎症、肺功能下降及频繁急性发作相关，可能作为治疗靶点。
• Cluster B中NTRK2基因高表达，可能与气道高反应性相关，提示基因表达谱可揭示哮喘机制。

研究意义与展望

本研究通过整合小气道功能与鼻上皮基因表达数据，扩展了哮喘表型分类，为精准治疗提供了潜在生物标志物。Cluster A与Cluster B的2型炎症特征支持抗炎治疗，而Cluster C的中性粒细胞升高提示可能需不同治疗策略。未来研究应验证这些表型的稳定性，并探索基于基因模块的分子标志物在治疗反应中的应用。

 

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结语

该研究通过聚类分析识别了四个哮喘亚型，其中小气道功能障碍与2型炎症密切相关，可能影响急性发作与肺功能。Cluster A和B呈现严重表型，Cluster C和D则为轻度，提示不同机制驱动。研究结果强调在哮喘管理中应考虑小气道功能与基因表达谱，为个性化治疗提供了理论依据。未来需进一步探索这些表型的分子机制，并评估其在治疗反应中的预测价值，以实现精准医疗。

 

Pauline J M Kuks, Tatiana Karp, Jorine E Hartman, Dirk‐Jan Slebos, and Maarten van den Berge. Cluster Analysis to Identify Distinct Asthma Phenotypes in the ATLANTIS Cohort. Allergy.