Circulation Research
血管微环境在心脏衰老中的关键作用

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该研究结合单核RNA测序和空间转录组学分析，首次系统性地揭示了心脏衰老过程中血管微环境的区域特异性变化，为心血管衰老相关疾病的治疗提供了新的分子和细胞靶点。

 

文献概述
本文《Vascular Niches Are the Primary Hotspots in Cardiac Aging》发表于《Circulation Research》杂志，回顾并总结了心脏衰老过程中不同微环境（niches）的分子和细胞组成变化，特别聚焦于血管相关微环境的促炎和促纤维化特征及其与衰老细胞积累和巨噬细胞失衡的关系。研究还评估了清除衰老细胞的senolytic治疗对心脏微环境的调节作用，为心脏衰老研究提供了新的机制视角。

背景知识
心脏衰老是心血管疾病发生的重要风险因素，伴随内皮功能障碍、心肌纤维化、慢性炎症及舒张功能下降等病理特征。尽管已有大量研究揭示了衰老与系统性炎症（inflammaging）的关系，但具体细胞类型和空间分布对心脏功能的影响仍不清楚。血管微环境作为心脏组织中的关键结构，其在衰老过程中的动态变化可能影响局部免疫稳态和组织修复能力。此外，衰老细胞（senescent cells）的积累及其逃逸机制可能干扰正常的免疫监视清除，从而加剧纤维化和炎症。本文通过多组学整合分析，系统性地描绘了心脏中不同微环境的衰老特征，并揭示了血管微环境在衰老中的主导作用，为后续干预策略提供了理论依据。

 

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研究方法与实验
研究团队使用10× Genomics Visium平台对3个月和18个月大小鼠心脏组织进行空间转录组测序，并整合单核RNA测序（snRNA-seq）数据以提高细胞定位分辨率。通过多组学方法，研究人员定义了11种心脏微环境（niches），并分析其在衰老过程中的基因表达、细胞组成和信号通路变化。此外，研究还评估了广谱senolytic药物（dasatinib和quercetin）和内皮特异性senolytic药物（fisetin）对衰老细胞清除和巨噬细胞平衡的调节作用。

关键结论与观点

• 通过整合空间转录组与snRNA-seq数据，定义了11种心脏微环境，其中血管微环境（尤其是大血管相关niches）在衰老过程中表现出显著的促炎、促纤维化和细胞衰老特征。
• 在血管微环境中，促纤维化和促炎信号通路（如TGF-β、EGFR、WNT）显著激活，同时p53信号通路下调，可能影响心脏稳态。
• 衰老心脏中骨髓来源的Lyve1−巨噬细胞显著增加，并与活化成纤维细胞共定位，二者通过C3:C3ar1通路相互作用，促进慢性炎症和纤维化。
• senolytic药物（dasatinib+quercetin及fisetin）可有效清除衰老细胞，减少Lyve1−巨噬细胞浸润，并恢复组织驻留Lyve1+巨噬细胞比例，改善心脏功能。
• 在人类心脏样本中，血管微环境同样富集衰老相关基因和促炎/促纤维化信号，提示该机制具有跨物种保守性。

研究意义与展望
该研究为心脏衰老的区域异质性提供了分子图谱，并揭示了血管微环境作为衰老相关炎症和纤维化的关键驱动因素。未来可进一步探索针对血管微环境的靶向干预，以延缓或逆转心脏衰老相关病理变化。此外，研究还提示senolytic治疗可能成为缓解与年龄相关的慢性炎症和纤维化的有效策略，具有转化潜力。

 

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结语
心脏衰老涉及复杂的细胞间通讯和微环境重塑，其中血管微环境是主要的衰老相关热点区域。该研究通过整合空间转录组和snRNA-seq技术，系统性地揭示了血管微环境在促炎、促纤维化和senescent细胞积累中的核心作用，并验证了senolytic药物对这些微环境的调节效果。这些发现不仅深化了我们对心脏衰老机制的理解，也为开发针对性干预策略提供了理论支持。

 

David Rodriguez Morales, Veronica Larcher, Mariano Ruz Jurado, Marcel H Schulz, and Stefanie Dimmeler. Vascular Niches Are the Primary Hotspots in Cardiac Aging. Circulation Research.