Nature Genetics
空间多组学揭示非小细胞肺癌免疫治疗反应与耐药特征
小赛推荐：
该研究通过空间多组学分析，构建了与免疫治疗耐药和响应相关的细胞类型特征及基因特征，为非小细胞肺癌患者的精准免疫治疗提供了新的生物标志物和预测模型。
文献概述
本文《Spatial signatures for predicting immunotherapy outcomes using multi-omics in non-small cell lung cancer》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了利用空间蛋白组学和空间转录组学技术，对接受PD-1免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行肿瘤免疫微环境（TIME）分析的研究。通过构建细胞类型和基因表达特征，该研究识别出与治疗反应及耐药性相关的生物标志物，并在多个独立队列中验证其预测价值。文章进一步分析了不同细胞在肿瘤和基质微环境中的分布及其与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联，为个体化免疫治疗提供了新的理论基础和临床工具。
背景知识
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌亚型，患者对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的反应存在显著个体差异，超过40%的患者即使PD-L1表达水平高仍对治疗无反应。免疫治疗耐药性的发展限制了其在临床中的广泛应用，同时伴随免疫相关毒性风险，使得精准预测治疗反应成为关键。当前研究通常依赖单一组学（如PD-L1表达或TMB）进行患者分层，但这些方法在空间组织层面的动态互作解析能力有限。本研究利用空间多组学（spatial proteomics 和 spatial transcriptomics）技术，在肿瘤和基质微环境中识别与免疫治疗反应相关的细胞亚群和基因特征，构建稳健的预测模型。研究中采用的CODEX和DSP-GeoMx技术可实现高分辨率的空间蛋白和转录组分析，结合LASSO-Cox模型进行特征筛选和验证。该方法克服了传统模型无法解析组织微环境异质性与空间特异性的问题，为TIME建模提供了新框架。
研究方法与实验
研究纳入了234例晚期NSCLC患者，来自三个独立队列（Yale、Queensland和Athens），所有患者均接受PD-1抑制剂治疗。通过空间蛋白组学（n=67）和空间转录组学（n=131）分析，研究者在肿瘤和基质区室中识别不同细胞类型及其基因表达特征。使用LASSO-Cox回归模型，结合十折交叉验证，筛选出与2年和5年PFS显著相关的细胞类型。进一步通过CIBERSORTx和LuCA基因表达数据，验证响应和耐药相关基因特征，并在独立队列中进行生存分析。研究还结合Voronoi图和空间互作分析，探索细胞空间分布与免疫治疗反应的关系。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为空间多组学在免疫治疗预测中的应用提供了新思路，为临床提供稳健的TIME建模方法。未来可结合多组学数据与机器学习，进一步优化个体化治疗策略。此外，该框架可推广至其他实体瘤，提升免疫治疗的精准性与疗效预测能力。
结语
该研究通过空间多组学分析揭示了非小细胞肺癌患者对PD-1免疫治疗反应和耐药性的生物标志物。研究者在肿瘤区室中发现增殖性肿瘤细胞、粒细胞和血管结构的富集是耐药的预测特征，而在基质区室中M1/M2巨噬细胞和CD4+ T细胞的富集则与良好治疗反应相关。通过整合空间蛋白组学和转录组学，构建了与耐药和响应相关的基因特征，并在多个独立队列中验证其预测价值。这些发现不仅加深了对肿瘤免疫微环境动态的理解，也为未来基于生物标志物的个体化免疫治疗决策提供了科学依据。此外，研究强调了空间特征在TIME建模中的重要性，为其他实体瘤的免疫治疗研究提供了可借鉴的分析框架。
