Journal for Immunotherapy of Cancer
CAR T细胞治疗后骨髓微环境的重塑与T细胞功能障碍相关
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该研究揭示了抗CD19 CAR T细胞治疗后骨髓微环境中免疫抑制性改变，包括髓系抑制细胞（MDSCs）扩增及T细胞耗竭，为克服T细胞治疗耐药性提供了新的思路。
文献概述
本文《Acquisition of an immunosuppressive microenvironment after anti-CD19 CAR T-cell therapy is associated with T-cell dysfunction and resistance》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了CAR T细胞治疗后骨髓微环境的动态变化及其与T细胞功能障碍的关系。研究采用单细胞RNA测序和谱系流式细胞术分析，揭示了治疗后微环境中IFN反应、缺氧和TGF-β信号通路的激活，伴随MDSC和内源性耗竭CD8+ T细胞的扩增。此外，研究还发现PD-1在治疗后T细胞中的高表达与持续缓解的缺失相关，提示其在治疗失败中的潜在作用。
背景知识
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种以骨髓中B细胞前体恶性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。CAR T细胞疗法已成为复发/难治性B-ALL的重要治疗手段，尤其是靶向CD19的CAR T细胞已在临床试验中显示出良好的疗效。然而，尽管多数患者在治疗后获得缓解，约40%-50%的患者仍经历疾病复发，主要归因于CAR T细胞功能障碍。肿瘤微环境（TME）在B-ALL中具有免疫抑制作用，可通过多种机制抑制效应T细胞活性，但其在CAR T细胞治疗后的作用尚未完全明确。因此，研究CAR T细胞与TME的相互作用，有助于深入理解治疗失败的机制，并为改善疗效提供策略。
研究方法与实验
研究团队对接受抗CD19 CAR T细胞治疗的B-ALL患者骨髓样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和谱系流式细胞术分析，以追踪治疗前后骨髓微环境的变化。此外，研究还使用造血干细胞/祖细胞（HSPC）人源化小鼠模型，模拟人类TME，验证CAR T细胞治疗后的免疫抑制反应。通过NicheNet算法分析细胞间通讯，揭示关键信号通路如缺氧诱导因子（HIF-1α）、VEGF和TGFBR2在CAR T细胞与MDSCs之间的相互作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为理解CAR T细胞治疗后T细胞功能障碍提供了新的视角，提示靶向缺氧、VEGF或TGF-β信号可能增强T细胞持久性。未来研究可进一步探索联合免疫检查点抑制或代谢调控策略，以逆转免疫抑制性微环境，提高CAR T细胞疗效。此外，该研究也为开发个性化治疗方案提供了理论依据，有望通过微环境特征预测疗效并指导干预。
结语
本研究系统分析了抗CD19 CAR T细胞治疗后骨髓微环境的重塑过程，揭示了CAR T细胞介导的炎症反应如何通过缺氧、IFN和TGF-β信号通路促进免疫抑制性微环境的形成。这些改变不仅影响CAR T细胞本身的功能，也导致内源性T细胞耗竭，最终削弱治疗效果。研究结果提示，靶向这些信号通路或调控微环境可能成为克服治疗耐药的重要策略。此外，研究还提供了人源化小鼠模型作为评估CAR T细胞治疗后微环境变化的有效工具，为后续临床转化研究奠定了基础。
