J Immunother Cancer
靶向与免疫联合治疗在HER2+转移性乳腺癌中的微环境动态变化揭示
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本研究采用纵向组织分析结合单细胞RNA测序与T细胞受体测序，揭示了HER2+转移性乳腺癌患者在KN046与KN026联合治疗中肿瘤微环境的动态变化。研究不仅识别出响应与非响应患者的免疫细胞群落差异，还揭示了非响应患者中调节性T细胞的激活及效应免疫细胞的显著减少，为抗HER2联合免疫治疗的耐药机制提供新见解。
文献概述
本文《Longitudinal tissue analysis reveals microenvironmental changes correlate with combined immunotherapy and targeted therapy response in metastatic breast cancer》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了HER2+转移性乳腺癌在靶向与免疫联合治疗中的微环境变化，特别关注响应与非响应患者的免疫细胞动态。文章通过单细胞测序技术，系统性分析了治疗前后患者肿瘤微环境中免疫细胞的变化，为抗HER2治疗耐药机制提供了新的分子和细胞层面的证据。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号
背景知识
HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）占所有乳腺癌的15-20%，其标准一线治疗包括紫杉类药物联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗。尽管近年来总体生存率有所提高，但仍有11.8-21.4%的患者对标准治疗原发耐药。在二线治疗失败后，免疫治疗联合抗HER2抗体或抗体药物偶联物（ADC）成为潜在策略，但响应率低，耐药机制尚不明确。耐药机制包括HER2下调、HER2变异、PI3K/AKT/mTOR通路激活、ADCC逃逸及雌激素受体上调。此外，肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）及髓源抑制细胞等微环境因素也被认为是免疫治疗耐药的主要原因。研究强调单细胞及空间转录组学在解析TME复杂性中的潜力，而纵向组织分析在临床中的可行性尚未充分评估。本研究在II期临床试验（NCT04521179）中纳入了36名HER2+ mBC患者，其中17名患者进行单细胞测序，共获得30个样本、334,183个细胞。研究通过scRNA-seq和scTCR-seq分析，揭示响应患者与非响应患者在治疗前后免疫细胞组成及功能上的显著差异。本研究为未来联合治疗的个性化方案设计提供理论依据与生物标志物线索。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号
研究方法与实验
研究设计为多中心、开放标签、II期临床试验，纳入HER2+转移性乳腺癌患者，所有患者接受KN046（抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）与KN026（抗HER2双特异性抗体）联合治疗。在治疗前后获取患者肿瘤组织样本，并进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）与T细胞受体测序（scTCR-seq）分析。研究共检测334,183个细胞，平均每个细胞39,071个基因。通过图聚类与标记基因分析，识别出T细胞、NK细胞、髓系细胞、B细胞、内皮细胞及成纤维细胞等主要细胞类型。此外，通过伪时间轨迹分析、基因集富集分析（GSEA）及CellChat分析，研究者进一步解析了响应与非响应患者在治疗过程中免疫细胞功能状态的动态变化。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在HER2+ mBC中系统性地揭示了联合免疫治疗与靶向治疗在纵向组织分析中的微环境动态变化，为耐药机制研究提供多组学证据。未来可进一步探索基于基线TAM水平或Treg激活状态的预测性生物标志物，优化个体化治疗策略。此外，研究强调纵向组织分析在临床试验中的价值，为下一代免疫治疗方案设计提供范式。
结语
本研究通过对KN046与KN026联合治疗的HER2+转移性乳腺癌患者进行纵向单细胞测序，揭示了响应与非响应患者在治疗前后肿瘤微环境（TME）的显著差异。非响应患者在基线时即表现出较高的免疫抑制微环境，包括TAM富集、效应T细胞与NK细胞减少。治疗后，响应患者的T细胞、NK细胞及树突状细胞激活并扩增，而Treg细胞在非响应患者中进一步激活，导致免疫抑制增强。研究进一步显示，TAM与淋巴内皮细胞的比例可作为潜在的生物标志物用于预测治疗反应。这些发现不仅深化了我们对联合治疗耐药机制的理解，也为未来HER2+乳腺癌患者的个体化治疗提供理论依据与策略优化方向。
