Cancer research
PROX1去抑制促进神经内分泌前列腺癌进展

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本研究揭示了PROX1在神经内分泌前列腺癌（NEPC）进展中的关键作用，并发现其磷酸化位点对肿瘤细胞存活至关重要，为靶向治疗提供了新思路。

 

文献概述
本文《Epigenetic De-repression of PROX1 Promotes Neuroendocrine Prostate Cancer Progression》，发表于《Cancer research》杂志，回顾并总结了PROX1在NEPC中的表观遗传调控机制及其对肿瘤进展的影响，为理解NEPC的分子机制提供了新视角。

背景知识
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种侵袭性强、预后差的前列腺癌亚型，常伴随治疗耐药和去雄激素受体（AR）表达。表观遗传调控因子PRC2及其催化组蛋白甲基化（H3K27me3）在前列腺癌中发挥关键调控作用。研究通过CUT&Tag、RNA-Seq、CRISPR筛选等技术系统分析了NEPC与去势抵抗性前列腺腺癌（crPRAD）之间的染色质修饰和转录组差异，揭示了PROX1作为去抑制的关键转录因子在NEPC中的功能。进一步，通过质谱分析发现其DNA结合结构域中的磷酸化位点，并预测CHEK1和CDK2可能作为上游激酶参与调控PROX1功能，为开发靶向治疗提供了依据。

 

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研究方法与实验
研究团队利用两个NEPC患者来源的类器官模型进行了全基因组CRISPR筛选，发现PROX1是NEPC中高度依赖的转录因子。通过基因编辑技术构建PROX1敲除和过表达模型，分析其对肿瘤生长和转移的影响。此外，利用免疫共沉淀结合质谱分析（IP-MS）鉴定PROX1的磷酸化位点，并通过激酶抑制剂处理评估其对NEPC细胞活力的影响。研究还结合CUT&RUN和RNA-Seq分析PROX1在染色质结合和转录调控中的作用。

关键结论与观点

• 在NEPC患者来源的类器官模型中，PROX1表达高度依赖，敲除PROX1显著抑制肿瘤生长。
• PROX1过表达在腺癌模型中可促进神经内分泌特征的获得并诱发自发性转移。
• PROX1在NEPC中调控神经内分泌转录程序，其功能依赖于DNA结合结构域的磷酸化修饰。
• 质谱分析发现三个新的磷酸化位点（S654、S719、S727），其中S719突变显著影响PROX1表达和功能。
• CHEK1和CDK2被预测为上游激酶，抑制剂处理可降低PROX1表达并减少NEPC细胞活力。

研究意义与展望
本研究首次系统揭示了PROX1在NEPC中的表观遗传激活机制及其功能依赖性，为开发针对PROX1或其激酶的治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步验证这些磷酸化位点在体内模型中的作用，并探索其作为治疗靶点的可行性。

 

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结语
该研究系统性地揭示了表观遗传调控因子PROX1在神经内分泌前列腺癌中的关键作用。通过CRISPR筛选、类器官模型、磷酸化质谱分析等技术，研究团队发现PROX1不仅是NEPC中高度依赖的转录因子，其DNA结合结构域的磷酸化修饰对功能至关重要。CHEK1和CDK2作为潜在上游激酶，可能成为治疗靶点。这些发现为理解NEPC的分子机制和开发新型治疗策略提供了重要线索，特别是在当前缺乏有效靶向治疗的情况下。未来研究可进一步评估PROX1磷酸化在体内模型中的功能，并探索其作为治疗靶标的可药性。

 

Varadha Balaji Venkadakrishnan, Adam Presser, Nathaniel C E Voss, Francisca Vazquez, and Himisha Beltran. Epigenetic De-repression of PROX1 Promotes Neuroendocrine Prostate Cancer Progression. Cancer research.