FGF21通过调控脂联素-PDK4轴改善线粒体功能缓解心衰（HFpEF）

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占所有心衰患者的一半以上，目前缺乏有效的治疗手段，其发病机制与代谢紊乱和线粒体功能障碍密切相关。纤维母细胞生长因子21（FGF21）作为一种多效代谢激素，在多种心血管疾病中表现出保护作用，但其在HFpEF中的具体机制尚未明确。

 

2025年2月，广东医科大学松山湖中心医院吴帆教授、林灼锋教授团队与首都医科大学安贞医院李玉琳教授团队合作，在Nature Communications（IF=16.6）上发表题为《FGF21 protects against HFpEF by improving cardiac mitochondrial bioenergetics in mice》的研究论文。该研究首次揭示FGF21通过脂联素（APN）依赖和非依赖双重方式激活PI3K/AKT信号，抑制PDK4表达，促进线粒体能量代谢，从而显著改善HFpEF引起的心脏舒张功能障碍和心肌损伤。

 

 

研究材料

在这项研究中，研究人员构建了Fgf21敲除小鼠（Fgf21 KO）、Fgf21 floxed小鼠（Fgf21f/f）与Adipoq-Cre小鼠（由赛业生物构建并提供），用于构建脂肪细胞特异性Fgf21敲除（Fgf21Adipoq）小鼠、Apn敲除小鼠（Apn KO）（由上海南方模式生物中心构建）。并且采用高脂饮食（HFD）+ L-NAME诱导构建HFpEF小鼠模型。

 

研究方法

研究人员采用多项技术，包括生物信息学分析免疫印迹、免疫荧光与ELISA、线粒体功能检测（OCR、ATP、膜电位、电镜）、细胞共培养与抑制剂处理（LY294002）

 

研究结果

1. FGF21在HFpEF患者与模型中表达升高，且与心功能负相关

研究人员发现HFpEF患者血清FGF21水平显著升高，且与BNP水平正相关，与LVEF负相关。在HFD+L-NAME诱导的HFpEF小鼠模型中，心脏、脂肪和肝脏中FGF21表达均升高，提示FGF21升高可能是机体的代偿性反应。

 

图1：脂肪来源的FGF21在hfpef诱导的心脏舒张功能障碍和损伤中是不可或缺的。

 

2. FGF21缺失加剧HFpEF心脏损伤，回补FGF21则显著改善心功能

Fgf21 KO小鼠在HFpEF模型中表现出更严重的心脏舒张功能障碍、心肌肥厚、纤维化和氧化应激。而通过AAV过表达FGF21或使用重组FGF21蛋白处理，均可显著改善心功能、减轻心肌损伤和线粒体功能障碍。

 

图2：FGF21基因缺失加重射血分数保留型心衰小鼠心脏舒张功能障碍

 

3. FGF21通过抑制PDK4表达促进线粒体能量代谢

蛋白质组学分析发现，FGF21回补显著降低心脏PDK4表达。PDK4是一种负调控丙酮酸脱氢酶（PDH）活性的关键酶。FGF21通过激活PI3K/AKT信号抑制PDK4，从而促进丙酮酸氧化、乙酰辅酶A生成和ATP生产，改善线粒体能量代谢。

 

图3：FGF21通过激活PI3K/AKT信号轴抑制PDK4的表达，改善线粒体能量代谢

 

4. 脂联素（APN）介导FGF21部分保护作用，赛业小鼠模型助力机制验证

FGF21可促进APN分泌，而APN缺失则显著削弱FGF21对HFpEF的保护作用。本研究使用了由赛业生物提供的Fgf21f/f与Adipoq-Cre小鼠，成功构建脂肪细胞特异性Fgf21敲除模型，验证了脂肪来源FGF21在HFpEF中的关键作用。进一步实验表明，APN通过激活PI3K/AKT信号协同FGF21抑制PDK4，改善线粒体功能。

 

图4：APN介导FGF21对射血分数保留型心衰诱导的心功能障碍的保护作用

 

研究结论：

本研究首次阐明FGF21通过APN-PI3K/AKT-PDK4信号轴改善线粒体能量代谢，从而缓解HFpEF的心脏舒张功能障碍和心肌损伤。不仅揭示了FGF21在多器官交互中的作用机制，也为HFpEF的治疗提供了新的靶点和策略。FGF21类似物或PDK4抑制剂未来或可用于临床治疗^[1]。

 

[1] ZHANG K, GAN J, WANG B, et al. FGF21 protects against HFpEF by improving cardiac mitochondrial bioenergetics in mice [J]. 16(1): 1-21.