Nature Commun四川大学洪桢/王田田团队揭示外周神经调控骨代谢的新机制
骨质疏松是一种全身性骨病，主要表现为骨量减少和骨结构退化，是全球老龄化人口中最常见的骨代谢障碍之一，严重时可能导致骨折、活动受限，甚至致残。根据流行病学调查，全球约有2亿人患有骨质疏松症，其中60岁及以上的老年人群发病率显著升高。尽管抗吸收药物和成骨促进剂在临床中得到广泛应用，但这些治疗方法仍面临疗效缓慢、副作用多以及停药后骨量迅速下降等问题。因此，寻找安全且有效的物理治疗手段，促进骨生成和改善骨微环境，已成为当前的研究热点。脉冲电磁场（pulsed electromagnetic fields, PEMFs）作为一种低频、非侵入性的物理治疗方式，已被证实在促进骨折愈合、治疗骨不连以及改善骨质疏松等方面具有显著效果。然而，PEMFs在老年骨质疏松中的神经调控机制尚不明确。
2025年9月29日，四川大学华西医院洪桢/王田田团队在Nature Communications杂志在线发表题为Pulsed electromagnetic fields mediate sensory nerve regulation for bone formation in aging models的研究论文。四川大学华西医院洪桢教授和王田田教授为该论文的共同通讯作者。王田田教授为该论文的第一作者。
本研究首次揭示了脉冲电磁场通过激活感觉神经，促使其分泌Sema3A，进而通过Nrp1/PlexinA1受体促进LepR+间充质干细胞向成骨分化，抑制其向成脂分化及细胞衰老，从分子层面阐明了其改善衰老骨骼质量的机制。
研究材料
本研究选用 AdvillinCre、iDTR、Prx-1cre、Sema3afl/fl、LepRCre、Nrp1fl/fl、Rosa26-CAG-LSL-tdTomato 小鼠品系（sema3a-flox，nrp1-flox，obrb-cre，Rosa26-iDTR由赛业生物提供）及 C57BL/6 小鼠，所有小鼠均饲养于无特定病原体环境，为混合遗传背景，饲养于洁净室，自由饮水，湿度可控，光照周期为 12 小时光照 / 12 小时黑暗（8:00-20:00），温度恒定 22-26℃，饲喂标准饲料（编号 25043213）。采用定制脉冲电磁场（PEMF）暴露系统（含信号发生器与三线圈阵列亥姆霍兹线圈组件）处理小鼠，参数为频率 8Hz、强度 3.8mT、每日 1 小时，持续 4 周，假手术组无 PEMF 输出；通过微型计算机断层扫描（micro-CT）评估股骨远端骨结构，免疫荧光 / 免疫组织化学染色检测 Opn、Perilipin、CGRP 等蛋白表达，钙黄绿素双标记实验评估骨形成动态。
技术路线
研究结果
研究结果表明，PEMFs能够特异性地促进衰老雄性小鼠的骨形成，而不影响骨吸收过程。具体表现为，经过PEMFs处理后，衰老小鼠的骨体积分数、骨小梁数量和厚度显著增加，骨小梁分离度降低；然而，年轻小鼠则未观察到类似的显著变化。
图1：PEMFs促进老年小鼠的骨形成
机制研究揭示，感觉神经是PEMFs促进骨形成作用的关键中介。在衰老条件下，特异性损伤感觉神经后，PEMFs不仅无法改善骨形成，也未能增加骨骼中CGRP阳性感觉神经纤维的数量。此外，感觉神经的损伤使得PEMFs调控间充质干细胞（MSCs）向成骨分化并抑制成脂分化的能力丧失。
图2：敲除感觉神经抵抗PEMFs成骨作用
体外实验证实，背根神经节（DRG）经PEMFs处理后的上清液与BMSCs共培养，能够显著促进BMSCs的成骨分化并抑制其成脂分化，这一效应可通过Sema3A特异性中和抗体进行阻断。体内实验进一步验证，感觉神经元特异性敲除Sema3a基因完全消除了PEMFs的促骨形成作用，而BMSCs特异性敲除Sema3a则未产生此影响，明确了感觉神经来源的Sema3A在PEMFs促骨作用中的核心地位。
图3：DRG分泌的Sema3A参与了PEMF对成骨和脂肪生成的影响
此外，研究还发现PEMFs通过Sema3A/Nrp1轴发挥抗细胞衰老作用。PEMFs处理能够下调BMSCs中与衰老相关基因的表达，减少衰老细胞数量，并促进其增殖。然而，在Nrp1缺陷的MSCs中，PEMFs的抗衰老效应被完全丧失，表明Sema3A/Nrp1信号通路在维持MSCs稳态、延缓细胞衰老过程中起着至关重要的作用。
图4：PEMFs抗间充质干细胞的抗衰老作用与PEMF诱导的骨形成有关
总结
综上，本研究阐明了脉冲电磁场通过感觉神经介导骨形成的分子机制，揭示了神经信号在骨代谢调控中的关键作用并揭示Sema3A促进骨形成的下游机制。
图5：PEMF促进老年小鼠骨形成的机制示意图
参考文献：
1 .Chen H, Hu B, Lv X, et al. Prostaglandin E2 mediates sensory nerve regulation of bone homeostasis. Nat Commun,2019,10(1):181.
2 .Qiao W, Pan D, Zheng Y, et al. Divalent metal cations stimulate skeleton interoception for new bone formation in mouse injury models. Nat Commun, 2022,13(1):535.
