哈尔滨工业大学陈政团队等揭示N-乙酰转移酶10（NAT10）调控心脏发育和功能的新机制
能量代谢是驱动心脏发育和功能的关键因素，能量代谢紊乱会诱发心脏疾病。其分子机制，尤其是RNA结合蛋白（RBPs）介导的RNA加工在其中的作用尚不明确。N-乙酰转移酶10（NAT10）是一种多功能RNA结合蛋白。近年来研究发现NAT10与心脏疾病息息相关。 然而，早期研究对其角色存在争议：有的认为NAT10促进心脏肥大，另一些则发现其缺失会诱发心力衰竭。
2025年9月13日， Cell Death & Differentiation在线发表题为“NAT10 regulates heart development and function by maintaining the expression of genes related to fatty acid β-oxidation and heart contraction”的研究论文。本文突破性地揭示，NAT10通过其RNA结合结构域（而非乙酰转移酶活性）直接稳定脂肪酸β-氧化和心脏收缩相关基因的mRNA，从而维持心脏功能。这一发现不仅澄清了NAT10的核心功能和作用机制，还为心力衰竭治疗提供了新思路。哈尔滨工业大学陈政、高明辉、吉林大学第一医院李卓、张志国、和深圳湾实验室张喆为共同通讯作者。
图片来源： Cell Death & Differentiation;
https://doi.org/10.1038/s41418-025-01577-6
研究材料与方法
在这项研究中，研究人员采用多项技术，包括转录组测序、NAT10免疫共沉淀（NAT10-RIP）测序、核糖体测序、WB/qPCR、病毒构建等。利用心肌特异性NAT10条件性敲除小鼠模型（由赛业生物提供），对NAT10调控心脏发育和心脏功能进行了深入研究。
技术路线
1. 发现RNA乙酰化转移酶NAT10在心力衰竭患者生物样本中上调
2. 体内、外实验干预NAT10后影响心脏发育和功能
3. 转录组测序、NAT10-RIP测序筛选下游分子
4. 证明NAT10通过其RNA结合结构域（而非乙酰转移酶活性）直接稳定脂肪酸β-氧化和心脏收缩相关基因的mRNA，从而维持心脏功能。
研究结果
首先，研究人员发现NAT10在心力衰竭患者样本中显著上调；随后，研究人员构建了心肌细胞NAT10条件性敲除小鼠（NAT10flox/flox由赛业生物提供），发现NAT10条件性敲除小鼠生存期显著缩短，心肌纤维化严重，心肌细胞线粒体损坏严重，心脏功能严重下降。
图1. NAT10缺失导致小鼠心脏纤维化和心脏功能下降
接下来，研究人员在成年小鼠心肌细胞中特异性敲除NAT10，发现NAT10缺失导致成年小鼠心肌纤维化和功能下降。
图2. NAT10缺失导致成年小鼠心脏纤维化和心脏功能损害
为明确NAT10调控心脏发育和心脏功能的分子机制，研究人员对NAT10敲除的心肌细胞进行转录组测序、NAT10-RIP测序，功能富集分析，发现NAT10对维持脂肪酸β氧化和心脏收缩功能的基因的表达至关重。
图3. NAT10对维持心肌细胞脂肪酸beta氧化和心脏收缩功能的基因的表达至关重
接下来，研究人员利用点突变回补实验发现，NAT10的RNA结合活性而非乙酰基转移酶活性对于其在心脏发育和心脏功能中的作用至关重要。
图4. NAT10的RNA结合活性而非乙酰基转移酶活性对于其在心脏发育和心脏功能中的作用至关重要
转录组测序结合功能富集分析，发现NAT10的RNA结合活性而非乙酰基转移酶活性对于其在维持脂肪酸β氧化和心脏收缩功能的基因的表达至关重。
图5. NAT10的RNA结合活性而非乙酰基转移酶活性对于其在维持脂肪酸β氧化和心脏收缩功能的基因的表达至关重
利用NAT10-RIP测序结合功能富集分析，研究人员发现，NAT10可以结合脂肪酸β氧化和心脏收缩功能的相关基因的RNA。
图6. NAT10可以结合脂肪酸β氧化和心脏收缩功能的相关基因的RNA
研究人员进一步发现，NAT10的RNA结合活性对于其在维持脂肪酸β氧化和心脏收缩功能的基因的稳定性方面至关重要。
图7. NAT10的RNA结合活性对于其在维持脂肪酸β氧化和心脏收缩功能的基因的稳定性方面至关重要
研究结论
NAT10通过其RNA结合结构域（而非乙酰转移酶活性）直接稳定脂肪酸β-氧化和心脏收缩相关基因的mRNA，从而维持心脏功能。
参考文献：
Lei Shi, Meiwei Zhang, Hao Yang, Xinzhi Li, Siyi He, Yanshuo Chu, Minghui Gao, Zhiguo Zhang, Joe Z Zhang, Zhuo Li, Zheng Chen. NAT10 regulates heart development and function by maintaining the expression of genes related to fatty acid β-oxidation and heart contraction. Cell Death Differ. 2025 Sep 13. doi: 10.1038/s41418-025-01577-6
