王锋团队揭示自身免疫疾病发病新机制，SUB1通路为免疫平衡提供新靶点

在这项研究中，研究人员利用T细胞特异性Sub1缺陷小鼠模型（由赛业生物提供），揭示了SUB1通过驱动致病性CD4⁺ T组织浸润诱导自身免疫疾病发生。采用多组学分析进一步揭示SUB1调控CD4⁺ T细胞组织浸润的分子机制。

对来自多种自身免疫病患者的CD4⁺ T细胞进行转录组分析，发现SUB1的表达显著上调。在多发性硬化症（MS）患者中，其脑脊液（CSF）来源的CD4⁺ T细胞中SUB1的表达水平远高于外周血，且与疾病严重程度正相关。T细胞受体（TCR）激活后，会通过干扰素调节因子4（IRF4）直接结合到Sub1基因的增强子区域，从而启动Sub1的转录。

图1 SUB1是CD4⁺ T细胞中TCR-IRF4信号通路直接调控的自身免疫风险的潜在调节剂^[1]

研究人员使用T细胞特异性敲除Sub1的小鼠（由赛业提供）诱导EAE发生。缺失Sub1的小鼠均未出现EAE症状，其中枢神经系统（CNS）中白细胞浸润和脱髓鞘病变均大幅减少，致病性CD4⁺ T细胞的CNS迁移被明显阻断。

图2 Sub1缺乏抑制EAE的发生，减少CD4⁺ T细胞在中枢神经系统的浸润^[1]

通过生物信息学分析以及FRAP实验证实SUB1具有液液相分析的特征。ATAC-seq结合组蛋白ChIP-seq分析发现Sub1缺失导致CD4⁺ T细胞全局染色质可及性下降。

图3 SUB1通过液液相分离增强染色质可及性^[1]

Sub1缺陷导致DOCK2表达下调，进而抑制Rac活化以及肌动蛋白聚合。回补DOCK2的DHR2功能域可以恢复Sub1缺陷CD4⁺ T细胞的炎症组织浸润能力。

图4 SUB1通过促进Dock2表达诱导Rac活化和F-actin聚合^[1]

SUB1首先促进Junb和Dock2基因位点染色质开放。一方面SUB1通过结合Junb基因的启动子区域，直接促进其转录；另一方面，SUB1招募JUNB至Dock2的开放的启动子和增强子区域，协同促进Dock2的转录。

图5 JUNB以SUB1依赖的方式直接促进打开的Dock2基因位点的转录^[1]