Sema3a,即Semaphorin-3A,是一种属于Semaphorin家族的蛋白质,广泛参与细胞信号传导过程。Semaphorin家族成员主要分为三个亚群:Semaphorin-1、Semaphorin-2和Semaphorin-3,其中Semaphorin-3A在细胞通讯和细胞迁移中发挥着关键作用。Sema3a通过与受体PlexinA1和Neuropilin-1(NRP1)结合,调节轴突导向、细胞迁移和血管生成等多种生物学过程。
在淋巴系统发育和成熟过程中,Sema3a发挥着重要作用。研究表明,Sema3a基因突变会导致淋巴管发育和成熟异常,进而引发淋巴水肿等疾病。在235名淋巴水肿患者中,研究人员通过NGS技术对Sema3a基因进行测序,发现3个不同的错义突变,这些突变可能影响Sema3a与其他蛋白质的相互作用,导致淋巴系统功能异常[1]。
随着年龄的增长,心脏的神经血管界面可能会受到影响,从而引发心血管疾病。研究发现,衰老会导致心脏中神经密度降低,并影响血管源性神经调节基因的表达。其中,miR-145的表达下调和Sema3a的表达上调与心脏神经密度降低有关。此外,清除衰老细胞可以挽救年龄相关的去神经化,逆转Sema3a的表达,并改善心脏功能[2]。
胸主动脉瘤破裂(TAAD)是一种严重威胁生命的心血管疾病,目前尚无有效的药物治疗。研究发现,交感神经活动过度在TAAD的发生发展中起着重要作用。NGF和Sema3A是调节交感神经支配的关键因子,但它们在TAAD中的作用尚不清楚。研究人员通过Ngf基因驱动Sema3a表达的方法,构建了一种NgfSema3a/Sema3a小鼠模型,并发现与野生型小鼠相比,NgfSema3a/Sema3a小鼠的TAAD更为严重,且主动脉交感神经支配、炎症和细胞外基质降解程度更高[3]。
薄子宫内膜是导致不孕、反复流产和胎盘异常的重要原因之一。研究发现,子宫内膜细胞中的SEMA3、EGF、PTN和TWEAK信号通路异常,导致子宫内膜细胞增殖不足,进而引发薄子宫内膜。此外,细胞衰老和胶原沉积等病理改变也加剧了子宫内膜的薄化[4]。
基因组关联研究揭示了结构连接组遗传结构,其中SEMA3A基因被证实参与神经髓鞘的形成。研究人员对26,333名UK Biobank参与者的结构连接组进行了全基因组关联分析,共鉴定出126个与结构连接相关的基因变异,其中SEMA3A基因变异与皮质网络、皮质半球和皮质下结构之间的连接密度相关[5]。
Sema3a基因修饰的牙周膜干细胞(PDLSCs)在牙周组织再生中具有重要作用。研究发现,Sema3a基因修饰的PDLSCs表现出更强的成骨能力,并能刺激前成骨细胞MC3T3-E1的分化。与未修饰的PDLSCs相比,Sema3a基因修饰的PDLSCs在成骨诱导后,ALP、OCN、RUNX2和SP7 mRNA表达上调,ALP活性和矿化结节生成增多。此外,与Sema3a基因修饰的PDLSCs共培养或培养在Sema3a基因修饰的PDLSCs的条件培养基中,MC3T3-E1的成骨能力也得到增强[6]。
Kallmann综合征(KS)是一种常染色体隐性遗传病,表现为嗅觉缺失和促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏引起的先天性性腺功能减退。研究发现,Nrp1(Sema/sema)突变小鼠缺乏功能性semaphorin-3A结合域,表现出KS样表型。进一步研究发现,SEMA3A基因突变在KS患者中也存在,这些突变导致SEMA3A分泌或信号传导功能受损,进而影响KS的发生发展[7]。
Sema3A与多发性硬化症(MS)的关系尚不明确。有研究报道,Sema3A在MS患者中表达异常,但其具体作用机制尚需进一步研究[8]。
综上所述,Sema3a基因在淋巴系统发育、心脏功能、TAAD、子宫内膜生长、神经髓鞘形成、牙周组织再生和KS等多种生物学过程中发挥着重要作用。Sema3a基因的变异和表达异常可能导致相关疾病的发生和发展。深入研究Sema3a基因的功能和作用机制,有助于揭示相关疾病的发病机制,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Ricci, M, Daolio, C, Amato, B, Krajcovic, J, Bertelli, M. . Review of the function of SEMA3A in lymphatic vessel maturation and its potential as a candidate gene for lymphedema: Analysis of three families with rare causative variants. In Lymphology, 53, 63-75. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33190429/
2. Wagner, Julian U G, Tombor, Lukas S, Malacarne, Pedro Felipe, Luxán, Guillermo, Dimmeler, Stefanie. 2023. Aging impairs the neurovascular interface in the heart. In Science (New York, N.Y.), 381, 897-906. doi:10.1126/science.ade4961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37616346/
3. Wu, Li-Fei, Zhou, Ying, Wang, De-Ping, Li, Miao-Ling, Cao, Ji-Min. 2023. Nerve growth factor (Ngf) gene-driven semaphorin 3a (Sema3a) expression exacerbates thoracic aortic aneurysm dissection in mice. In Journal of hypertension, 42, 816-827. doi:10.1097/HJH.0000000000003647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38165021/
4. Lv, Haining, Zhao, Guangfeng, Jiang, Peipei, Dai, Jianwu, Hu, Yali. . Deciphering the endometrial niche of human thin endometrium at single-cell resolution. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, . doi:10.1073/pnas.2115912119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169075/
5. Wainberg, Michael, Forde, Natalie J, Mansour, Salim, Hawco, Colin, Tripathy, Shreejoy J. 2024. Genetic architecture of the structural connectome. In Nature communications, 15, 1962. doi:10.1038/s41467-024-46023-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38438384/
6. Wang, Wen, Chen, Banghui, Yang, Jintao, Liu, Hao, Yuan, Changyong. 2023. Sema3A Modified PDLSCs Exhibited Enhanced Osteogenic Capabilities and Stimulated Differentiation of Pre-Osteoblasts. In Cell biochemistry and biophysics, 81, 543-552. doi:10.1007/s12013-023-01148-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37421591/
7. Hanchate, Naresh Kumar, Giacobini, Paolo, Lhuillier, Pierre, Prevot, Vincent, Dodé, Catherine. 2012. SEMA3A, a gene involved in axonal pathfinding, is mutated in patients with Kallmann syndrome. In PLoS genetics, 8, e1002896. doi:10.1371/journal.pgen.1002896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22927827/
8. Farrokhi, Mehrdad. 2017. Sema3A and multiple sclerosis. In Gene, 615, 41. doi:10.1016/j.gene.2017.03.020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28322999/