NOTCH3基因：调控细胞通信的跨膜受体
NOTCH3基因，是一种高度保守的基因，属于NOTCH受体家族。NOTCH信号通路在细胞命运决定、分化和组织稳态中发挥基础性作用。NOTCH1-4蛋白是哺乳动物中的一种跨膜信号受体，它们介导细胞间通讯，以调节干细胞分化、组织发育、细胞凋亡和增殖在内的多种过程【1-2】。这些蛋白质还参与细胞的维持和修复，其中NOTCH3的表达更为局限，主要存在于血管平滑肌、中枢神经系统和胸腺细胞中【3】。NOTCH3在血管平滑肌细胞的存活中发挥着重要作用，也意味着其与多种血管疾病有关，其中最著名的是脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL），这是一种常染色体显性遗传的脑小血管病。NOTCH3基因突变导致NOTCH3受体在血管壁中异常积累，是引起血管损伤和脑小血管病变的直接原因。
Notch3基因的发现
Notch家族在一百年前被发现，然而直到最近几十年，基因产物的各种功能才得以阐明。在哺乳动物中，有四种Notch受体（Notch1、Notch2、Notch3和Notch4）和五种经典配体【4】。其中三种Delta样配体（DLL1、DLL3和DLL4）是果蝇Delta家族的同源物，两种Jagged配体（Jag1和Jag2）是果蝇Serrate家族的同源物【5】。相邻细胞表面的配体蛋白与Notch的细胞外结构域结合，并通过跨细胞调节诱导信号级联反应，以控制细胞分化、增殖和许多其他过程。1993年NOTCH3基因确定为CADASIL疾病的致病基因。
Notch3基因的结构和突变
Notch3基因位于小鼠第17号染色体上，共有33个外显子，编码一种叫做Notch3的跨膜蛋白。Notch3蛋白包含有N端的细胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）以及位于C端的Notch细胞内结构域（NICD），不止Notch3基因，所有的Notch家族蛋白均具有相似的基本结构【6】。
CADASI是由NOTCH3基因的不同突变所导致的显性遗传性全身性动脉病，该突变目前己超过350种，突变位点大多数集中在细胞外结构域DCD中的编码EGF样重复序列的外显子区域，由于半胱氨酸的错义突变会导致一个不配对的半胱氨酸残基，并且预测该突变会破坏EGFr结构域内的二硫键形成，蛋白构象发生变化【7】。
细胞外结构域DCD：包含有29~36个表皮生长因子（EGF）样重复序列，这些序列含有六个半胱氨酸残基，有利于形成稳定的环状结构，NOTCH配体与这些EGF样重复序列具有高度特异性结合。
跨膜结构域TMD：包含一个保守的负调控区域，该区域由三个LIN-NOTCH重复序列组成，可与Fringe蛋白形成复合物，Fringe蛋白可调节NOTCH对配体的偏好。
细胞内结构域NICD：胞内包含ANK重复序列，RAM结构域，转录激活域（TAD），PEST序列，当发生S2和S3切割后，胞内域（NICD）被释放出来，进入细胞核行使转录调控功能。
图1.野生型和突变型NOTCH3蛋白的示意图，以及在34个EGFr结构域中的错义NOTCH3突变【7】。
Notch3基因相关模型的主要应用领域
- 研究CADASIL的发病机制，这是最核心的应用。通过敲除Notch3基因，可以探究Notch3信号通路在脑血管系统中的具体功能，以及其缺失如何导致疾病的发生。
- 药物筛选与治疗策略开发，该模型是评估潜在CADASIL疗法的关键平台。
药效评估：在敲除小鼠模型中测试可能有效的药物，观察其是否能延缓或减轻白质病变、改善脑血流灌注、缓解认知障碍。
基因治疗探索：作为基因治疗或病毒载体介导的基因补充疗法的临床前模型。
细胞治疗测试：评估移植健康的血管周细胞或干细胞来修复受损脑血管的可行性。
研究Notch3基因在癌症和胰腺星形细胞（PSCs）的活化等更广泛的生理和病理过程中的作用
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赛业相关小鼠模型：
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产品名称 |
产品编号 |
品系全称 |
类型 |
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S-KO-03409 |
C57BL/6JCya-Notch3em1/Cya |
Notch3基因敲除 |
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S-KO-03408 |
C57BL/6NCya-Notch3em1/Cya |
Notch3基因敲除 |
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S-CKO-03996 |
C57BL/6JCya-Notch3em1flox/Cya |
Notch3条件性基因敲除 |
参考文献
[1] Liu J, Sato C, Cerletti M, et al. Notch signaling in the regulation of stem cell self-renewal and differentiation[J]. Current topics in developmental biology, 2010, 92: 367-409.
[2] Felix-Ilemhenbhio F, Kocsy K, Azzouz M, et al. The role of NOTCH3 in CADASIL pathogenesis: insights into novel therapies[J]. Brain Research, 2025: 149754.
[3] Marcel N, Sarin A. Notch1 regulated autophagy controls survival and suppressor activity of activated murine T-regulatory cells[J]. Elife, 2016, 5: e14023.
[4] Lai E C. Notch signaling: control of cell communication and cell fate[J]. 2004.
[5] Wang W, Struhl G. Distinct roles for Mind bomb, Neuralized and Epsin in mediating DSL endocytosis and signaling in Drosophila[J]. 2005.
[6] Beatus P, Lundkvist J, Öberg C, et al. The origin of the ankyrin repeat region in Notch intracellular domains is critical for regulation of HES promoter activity[J]. Mechanisms of development, 2001, 104(1-2): 3-20.
[7] Yuan L, Chen X, Jankovic J, et al. CADASIL: a NOTCH3-associated cerebral small vessel disease[J]. Journal of Advanced Research, 2024, 66: 223-235.
