European Heart Journal
inclisiran治疗策略在高心血管风险患者中实现LDL-C目标的疗效与安全性

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该研究为高心血管风险患者的脂质管理提供了新的治疗策略参考，强调早期联合inclisiran可显著提升LDL-C目标达成率，对动脉粥样硬化性心血管疾病的干预方案设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Inclisiran-based treatment strategy in hypercholesterolaemia: the VICTORION-difference trial》，发表于《European Heart Journal》杂志，系统探讨了在高或极高心血管（CV）风险的高胆固醇血症患者中，基于PCSK9抑制剂inclisiran的治疗策略相较于个体化优化降脂治疗（ioLLT）的疗效与安全性。研究通过一项大规模、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估了inclisiran联合标准降脂治疗在90天内实现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的能力，并关注肌肉相关不良事件（MRAE）和生活质量（QoL）的变化。研究结果为临床实践中早期强化降脂提供了高等级证据支持。

背景知识

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球主要死亡原因，而LDL-C作为其因果驱动因素，长期暴露显著增加心血管事件风险。尽管他汀类药物是降脂治疗基石，但许多高危患者仍无法达到指南推荐的LDL-C目标，部分原因在于对高剂量他汀的不耐受，尤其是SAMS（他汀相关肌肉症状），这不仅影响依从性，也增加CV事件风险。目前PCSK9靶向治疗虽有效，但其在早期联合策略中的定位尚不明确，尤其是在真实世界优化背景治疗（如rosuvastatin）基础上的增量效益。本研究切入点在于评估在标准治疗基础上加用inclisiran是否能更早、更持续地实现个体化LDL-C目标，同时减少MRAE，从而改善患者长期管理。

 

针对动脉粥样硬化性心血管疾病研究，构建PCSK9人源化小鼠模型可精准模拟人类PCSK9调控机制，用于评估靶向PCSK9的降脂疗法（如inclisiran）的药效与安全性，是推动基因治疗与药物开发的关键工具。

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研究方法与核心实验

研究采用多国、双盲、安慰剂对照设计，纳入1770名高或极高CV风险的成人高胆固醇血症患者，随机分配至inclisiran组（n=898）或安慰剂组（n=872），所有患者均接受个体化优化降脂治疗（ioLLT），包括根据指南逐步滴定rosuvastatin剂量。主要终点为第90天LDL-C目标达成率，次要终点包括LDL-C平均降幅、MRAE发生率及生活质量评分变化。研究允许在未达标时逐步添加其他降脂药物（如ezetimibe、bempedoic acid），并设有独立委员会审批使用PCSK9 mAb的机制，确保了临床现实性。所有患者在基线时均处于他汀最大耐受剂量（MTD），并通过中央实验室盲法检测LDL-C，确保终点评估的客观性。

关键结论与观点

• 在第90天，inclisiran组LDL-C目标达成率显著高于ioLLT组（84.9% vs 31.0%；OR=12.09, P<.001），表明inclisiran可极大提升早期达标率，为后续临床路径设计提供强效干预节点
• 至第360天，inclisiran组LDL-C平均降幅达-59.5%，显著优于ioLLT组的-24.3%（LSMTD=-35.14%, P<.001），提示inclisiran可实现持续、深度降脂，对动脉粥样硬化进展抑制具有长期价值
• inclisiran组MRAE发生率显著降低（11.9% vs 19.2%；OR=0.57, P<.001），说明inclisiran可能减轻肌肉相关不良反应，改善患者耐受性和依从性，对他汀不耐受人群具有重要临床意义
• Short-Form Brief Pain Inventory评分显示，inclisiran组在疼痛严重度和干扰评分改善更优（均P<.05），提示inclisiran可能通过减少MRAE改善生活质量，为患者中心化治疗提供支持证据

研究意义与展望

该研究结果支持在高CV风险患者中，早期引入inclisiran作为联合治疗策略，可迅速且持续降低LDL-C，减少对高剂量他汀的依赖，从而降低MRAE风险。这一策略有望改变当前阶梯式治疗模式，推动“早期强效降脂”理念的临床落地，尤其适用于预期难以耐受高强度他汀的患者。未来研究可进一步探索inclisiran在特殊人群（如女性、老年人）中的疗效差异，以及其对硬终点（如心梗、卒中）的长期影响。

 

为深入研究高胆固醇血症及动脉粥样硬化机制，提供多种基因编辑与饮食诱导的代谢疾病小鼠模型，包括ApoE KO、LDLR KO及高脂饮食诱导肥胖模型，支持疾病建模、药效评价与机制验证全流程研究。

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结语

本研究确立了inclisiran在高心血管风险患者脂质管理中的关键地位。通过在标准降脂治疗基础上早期加用inclisiran，可在短短90天内使超过80%的患者达成LDL-C目标，远超单纯优化他汀治疗。这一策略不仅实现了深度且持续的LDL-C降低，还显著减少了肌肉相关不良事件，改善了患者报告的疼痛相关生活质量。这些优势共同支持inclisiran作为高危患者一线联合治疗的选择，有助于克服当前降脂治疗中的依从性与耐受性瓶颈。从实验室到临床，该研究为动脉粥样硬化性心血管疾病的预防体系提供了新的基石，推动个体化、高效、耐受性良好的降脂策略发展，有望显著降低全球心血管疾病负担。未来应进一步开展真实世界研究，验证其在多样化人群中的长期效益与安全性。

 

Ulf Landmesser, Ulrich Laufs, Ulrike Schatz, Assya Achouba, and Maciej Banach. Inclisiran-based treatment strategy in hypercholesterolaemia: the VICTORION-difference trial. European Heart Journal.