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该研究揭示了肠道微生物组干预在增强免疫检查点抑制剂疗效中的潜力，为非小细胞肺癌的联合治疗策略提供了新的实验设计思路。

 

文献概述

本文《Phase I trial of CJRB-101 plus pembrolizumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma and melanoma》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了新型活体生物治疗产品CJRB-101联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究结合了人源化PDX模型与I期临床试验，揭示了Leuconostoc mesenteroides菌株通过调控肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫应答的机制。

背景知识

1. 该研究解决的非小细胞肺癌痛点：尽管PD-1/PD-L1抑制剂显著改善了部分晚期非小细胞肺癌患者的生存，但多数患者仍存在原发性或获得性耐药，亟需克服免疫治疗耐药的新策略。肠道微生物组已被证实影响免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，但如何精准调控微生物组仍为临床难题。
2. 目前PD-1的研究瓶颈：单药ICI响应率有限，尤其在PD-L1低表达或ICI-经治人群中。现有联合策略如化疗或抗-CTLA-4治疗伴随更高毒性，缺乏安全有效的增效手段。M2型巨噬细胞介导的免疫抑制微环境是导致耐药的重要机制之一。
3. 选题切入点：基于前期发现Leuconostoc mesenteroides在ICI响应者中富集，作者开发了新型LBP产品CJRB-101，靶向调控肿瘤微环境（TME），促进M1型巨噬细胞极化并激活CD8+ T细胞，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。该策略避免了粪菌移植的复杂性，提供标准化、可重复的微生物干预方案。

 

提供基于C-NKG背景的免疫系统人源化小鼠模型，支持全免疫系统重建，适用于肿瘤免疫、自身免疫性疾病及传染病研究。该模型可用于评估免疫检查点抑制剂、CAR-T/NK细胞疗法等新型治疗方法，助力药物临床前研究。

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研究方法与核心实验

作者首先利用C3PQ同源小鼠模型和四种人源化非小细胞肺癌PDX模型（YHIM-2003, YHIM-2004, YHIM-2009, YHIM-2014）评估CJRB-101与抗PD-1抗体的联合疗效。通过流式细胞术、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多重免疫组化（mIHC）分析肿瘤浸润免疫细胞亚群变化，明确巨噬细胞极化和T细胞激活状态。在体外，使用骨髓来源巨噬细胞（BMDM）模型验证CJRB-101对M2至M1重极化的作用，并通过细胞膜组分分离与TLR4抑制实验探究其分子机制。

在临床部分，该研究为多中心、开放标签、两阶段I期试验，纳入42例晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞癌和黑色素瘤患者，其中ICI-naïve和ICI-refractory队列均接受CJRB-101（1×10¹¹或4×10¹¹ CFU/天）联合帕博利珠单抗（200mg Q3W）。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。通过粪便宏基因组测序分析肠道菌群动态变化，并结合血液药效学生物标志物检测，探索作用机制。

关键结论与观点

• 在PDX模型中，CJRB-101联合抗PD-1治疗显著增强肿瘤生长抑制，TGI达61.9%，且能克服帕博利珠单抗耐药。提示该组合具有强效抗肿瘤活性，支持其在非小细胞肺癌中的进一步验证。
• 机制上，CJRB-101可诱导M2型巨噬细胞向M1型重极化，表现为CXCL9/CXCL10双阳性表达增加，并依赖于TLR4信号通路。表明巨噬细胞极化是其关键作用机制之一。
• 联合治疗显著提升CD8+ T细胞的活化与浸润，增强T细胞毒性功能，表现为GZMB+ T细胞比例上升。提示T细胞激活是协同抗肿瘤效应的重要组成部分。
• 在ICI-naïve 非小细胞肺癌患者中，ORR达58%，DCR为75%，中位PFS为9个月，显著优于历史对照帕博利珠单抗单药数据。显示该组合在PD-L1>50%人群中具有显著临床获益。
• 在ICI-refractory患者中，ORR仅为5%，提示CJRB-101增效作用主要限于初治人群。未来需探索其在耐药环境下的联合策略。
• 治疗相关不良事件均为1–2级，无≥3级毒性，安全性良好。表明CJRB-101与帕博利珠单抗联用具有优良耐受性，适合长期给药。
• 粪便宏基因组分析显示，CJRB-101成功定植并提升Leuconostoc mesenteroides丰度，同时增加微生物多样性及丁酸产生菌。提示肠道菌群调控是其作用基础。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了新型微生物组靶向策略，支持将活体生物药作为ICI的合理搭档。其口服制剂形式具备良好依从性，适用于慢性疾病管理。

在临床监测方面，粪便菌群动态变化可作为药效预测标志物，未来可探索基线菌群特征对疗效的预测价值，实现个体化治疗决策。

在疾病建模领域，人源化PDX模型结合微生物干预体系，为研究宿主-微生物互作提供了新平台，有助于解析特定菌株在抗肿瘤免疫中的功能机制。

 

提供多种肿瘤细胞系的体内移植药效模型构建服务，涵盖皮下、静脉或原位接种方式，支持IND申报。适用于肿瘤药效评价、药物筛选与开发、肿瘤转移机制研究等领域，助力抗肿瘤新药的体内外药效评估。

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结语

本研究系统评估了CJRB-101联合帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和初步疗效，揭示了Leuconostoc mesenteroides通过重编程肿瘤相关巨噬细胞并激活T细胞免疫来增强ICI疗效的机制。临床数据显示，在ICI-naïve且PD-L1>50%的患者中，该组合可实现58%的客观缓解率和9个月的中位无进展生存期，显著优于现有单药治疗。这一成果为克服免疫治疗耐药提供了新路径，标志着微生物组干预正从概念走向临床实践。未来需在更大规模研究中验证其疗效，并探索其在其他肿瘤类型中的应用潜力。该研究不仅推动了活体生物药的临床转化，也为构建更精准的个体化免疫治疗体系奠定了基石，有望重塑非小细胞肺癌的治疗格局。

 

Jii Bum Lee, Sujeong Baek, Dong Kwon Kim, Arim Min, and Byoung Chul Cho. Phase I trial of CJRB-101 plus pembrolizumab in patients with metastatic non-small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma and melanoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.