Molecular Cancer
circKIAA1617通过USP14/PGRMC1介导的自噬和脂代谢重编程促进ER阳性乳腺癌干性
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该研究揭示了circKIAA1617在ER阳性乳腺癌中的促癌作用及其分子机制，发现其作为RNA分子支架增强USP14与PGRMC1相互作用，稳定PGRMC1蛋白并激活自噬与脂代谢重编程，为乳腺癌治疗提供了新的潜在靶点。
文献概述
本文《CircKIAA1617 promotes stemness via USP14/PGRMC1-mediated autophagy and lipid metabolism reprogramming in ER-positive breast cancer》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了circKIAA1617在ER阳性乳腺癌中的功能及其调控机制。研究通过高通量测序筛选到一个雌激素响应的环状RNA——circKIAA1617，其在ER阳性乳腺癌组织和细胞中高表达，并与不良预后相关。进一步实验证实，circKIAA1617受雌激素信号诱导，由EIF4A3介导环化，通过作为分子支架促进USP14与PGRMC1蛋白结合，抑制PGRMC1的K48泛素化降解，从而增强自噬活性。该自噬过程进一步驱动脂噬（lipophagy），引发脂质代谢重编程，最终促进肿瘤细胞增殖与干性。研究系统解析了circRNA在激素依赖性肿瘤中的功能轴，拓展了对乳腺癌进展机制的理解。背景知识
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中约70%为雌激素受体阳性（ER+）亚型，其生长高度依赖雌激素信号通路。尽管内分泌治疗显著改善了患者预后，耐药和复发仍是临床难题。近年来，非编码RNA尤其是环状RNA（circRNA）因其高稳定性与组织特异性，被广泛研究作为疾病标志物和治疗靶点。CircRNA可通过miRNA海绵、蛋白支架或翻译多肽等方式调控基因表达。已有研究表明，部分circRNA参与乳腺癌进展，但其在ER+乳腺癌中受雌激素调控的功能与机制仍不明确。自噬是维持细胞稳态的重要过程，在肿瘤中具有双重作用，而在ER+乳腺癌中，适度自噬可促进肿瘤干性与治疗抵抗。脂质代谢重编程是肿瘤代谢特征之一，通过脂噬调控脂滴降解，为快速增殖提供能量。PGRMC1作为膜结合孕酮受体成分，参与自噬调控；USP14为去泛素化酶，可稳定底物蛋白。二者相互作用是否受circRNA调控尚无报道。该研究从雌激素响应的circRNA出发，系统揭示了circKIAA1617-USP14-PGRMC1轴在自噬与代谢重编程中的关键作用，为克服内分泌治疗耐药提供了新思路。
研究方法与实验
研究首先通过circRNA-seq分析E2处理的MCF7细胞及ER+乳腺癌组织，筛选差异表达的circRNA，并结合qRT-PCR验证circKIAA1617的表达特征。通过siRNA敲低与过表达实验，评估其对细胞增殖、干性、自噬及肿瘤成瘤能力的影响。采用ChIP和双荧光素酶报告基因实验验证雌激素受体ERα对circKIAA1617启动子的直接结合与转录激活作用。利用RIP、RNA pull-down结合质谱分析，鉴定circKIAA1617互作蛋白，并通过截断体实验确定结合结构域。体内泛素化实验检测PGRMC1蛋白稳定性变化。动物模型包括皮下移植瘤模型和极限稀释移植实验，用于评估肿瘤生长与干细胞频率。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次系统阐明了circKIAA1617在ER+乳腺癌中的促癌机制，揭示了一个新型“激素-circRNA-蛋白稳定性-自噬-代谢”调控轴。这一发现不仅拓展了对circRNA功能多样性的认识，也为解释雌激素如何精细调控肿瘤代谢提供了新视角。circKIAA1617作为潜在的诊断标志物和治疗靶点，具有重要临床转化价值。未来可开发针对该分子轴的干预策略，如ASO靶向circKIAA1617或小分子抑制USP14-PGRMC1互作，可能为内分泌治疗耐药患者提供新选择。
结语
本研究系统揭示了circKIAA1617在ER阳性乳腺癌中的关键促癌作用及其分子机制。该环状RNA受雌激素信号诱导表达，并由EIF4A3介导环化。其在细胞质中作为分子支架，增强USP14与PGRMC1蛋白的相互作用，抑制PGRMC1的K48泛素化修饰，从而稳定PGRMC1蛋白水平。稳定后的PGRMC1激活自噬通路，进一步驱动脂噬过程，引发脂质代谢重编程，为肿瘤细胞提供能量与生物合成原料，最终促进细胞增殖与干性。功能实验在体外和体内均证实，circKIAA1617显著增强肿瘤生长与干细胞特性。临床数据分析表明其高表达与患者不良预后显著相关，提示其作为潜在预后标志物的价值。该研究不仅深化了对circRNA在激素依赖性肿瘤中功能的理解，也为开发针对circKIAA1617/USP14/PGRMC1轴的治疗策略提供了理论依据，有望为ER阳性乳腺癌患者特别是耐药人群带来新的干预手段。
