Journal for Immunotherapy of Cancer
SAMHD1通过促进巨噬细胞浸润和限制溶瘤腺病毒复制驱动非小细胞肺癌免疫抑制
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该研究揭示了SAMHD1在非小细胞肺癌中驱动免疫抑制的新机制，发现其通过调控DUSP6-ERK1/2通路促进肿瘤相关巨噬细胞浸润并限制CD8+T细胞活性，进而介导免疫检查点抑制剂耐药。同时，表达VPX的溶瘤腺病毒可靶向降解SAMHD1，重塑免疫微环境并增强抗PD-1疗效，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。
文献概述
本文《SAMHD1 drives immunosuppression in non-small cell lung cancer by promoting macrophage infiltration and restricting oncolytic adenovirus replication》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了SAMHD1在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫抑制微环境形成中的关键作用。研究发现，高表达SAMHD1的肿瘤对PD-1抑制剂治疗不敏感，其机制涉及促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润并抑制CD8+T细胞功能。进一步机制研究表明，SAMHD1通过抑制DUSP6表达激活ERK1/2信号通路，上调CCL2、CCL7等趋化因子，从而招募TAMs。此外，研究构建了表达HIV辅助蛋白VPX的溶瘤腺病毒（oAd-vpx），可特异性降解SAMHD1，增强病毒复制并重塑抗肿瘤免疫微环境。联合oAd-vpx与抗PD-1抗体显著抑制肿瘤生长，提高治疗敏感性。该研究为靶向SAMHD1克服免疫治疗耐药提供了理论依据和潜在策略。背景知识
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1/PD-L1抗体已显著改善部分患者预后，但多数患者存在原发性或获得性耐药，限制了临床应用。肿瘤免疫抑制微环境（TIME）是导致耐药的关键因素，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）尤其是M2型巨噬细胞的大量浸润，通过分泌免疫抑制因子、抑制T细胞活性等方式促进免疫逃逸。因此，解析TIME的形成机制是提升ICIs疗效的核心。
SAMHD1（sterile alpha motif and histidine-aspartate domain-containing protein 1）最初被发现为抗病毒因子，通过水解dNTP抑制HIV复制。近年来研究发现其在肿瘤中具有双重作用：一方面可通过维持基因组稳定性促进肿瘤进展，另一方面在某些背景下可激活STING通路诱导抗肿瘤免疫。然而，SAMHD1是否参与调控肿瘤免疫微环境，特别是对免疫治疗响应的影响尚不明确。
溶瘤病毒是一类可选择性在肿瘤细胞中复制并裂解细胞的病毒，同时释放肿瘤抗原，激活系统性抗肿瘤免疫。但其疗效受限于肿瘤微环境的免疫抑制状态和病毒复制效率。如何增强溶瘤病毒的复制能力和免疫激活作用，成为当前研究热点。本研究聚焦SAMHD1在NSCLC免疫微环境调控中的作用，探索其作为治疗靶点的潜力，为联合免疫治疗提供新思路。
研究方法与实验
研究首先通过免疫组化和Kaplan-Meier分析评估SAMHD1表达与NSCLC患者预后及免疫治疗响应的关系。利用shRNA干扰和过表达技术构建SAMHD1低表达和高表达的LLC、A549和PC9细胞系，并通过Transwell迁移实验评估巨噬细胞迁移能力。建立C57BL/6J和BALB/c-nu小鼠肿瘤模型，评估SAMHD1表达对肿瘤生长及抗PD-1治疗敏感性的影响。通过多色流式细胞术分析肿瘤微环境中免疫细胞亚群的变化，包括TAMs、CD8+T细胞、Tregs等。采用RNA-seq和KEGG通路富集分析探索SAMHD1调控的信号通路，结合Western blot验证DUSP6-ERK1/2通路的激活状态。使用siRNA敲低DUSP6或DUSP6特异性抑制剂BCI处理，验证其在ERK1/2活化和趋化因子表达中的作用。构建表达VPX的溶瘤腺病毒（oAd-vpx），评估其对SAMHD1表达、病毒复制效率及肿瘤细胞杀伤能力的影响。最后，在人源化小鼠模型中测试oAd-vpx联合抗PD-1抗体的抗肿瘤疗效，并通过T细胞耗竭实验验证CD8+T细胞在该过程中的关键作用。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究系统阐明了SAMHD1在NSCLC免疫抑制微环境形成中的关键作用，揭示了其通过DUSP6-ERK1/2-趋化因子轴调控TAMs浸润的新机制，为理解免疫治疗耐药提供了新的分子解释。SAMHD1不仅作为免疫治疗响应的潜在生物标志物，更是一个可药化的治疗靶点。
研究创新性地利用HIV辅助蛋白VPX开发出靶向降解SAMHD1的溶瘤腺病毒oAd-vpx，实现了病毒复制增强与免疫微环境重塑的双重功能。这种“病毒疗法+免疫疗法”联合策略为克服当前溶瘤病毒疗效受限的问题提供了新路径，具有较强的临床转化潜力。
未来研究可进一步探索SAMHD1在其他肿瘤类型中的免疫调控作用，开发小分子抑制剂或蛋白降解剂靶向SAMHD1。同时，oAd-vpx的安全性、药代动力学及在更大动物模型中的疗效需进一步验证，为其进入临床试验奠定基础。该工作为NSCLC免疫治疗提供了新的联合策略和理论支持。
结语
本研究揭示了SAMHD1在非小细胞肺癌免疫抑制微环境中的核心调控作用。高表达SAMHD1通过抑制DUSP6表达，激活ERK1/2信号通路，上调CCL2、CCL7等趋化因子，促进肿瘤相关巨噬细胞浸润，同时抑制CD8+T细胞活性，导致对PD-1抑制剂治疗耐药。研究进一步发现，表达HIV辅助蛋白VPX的溶瘤腺病毒（oAd-vpx）可特异性降解SAMHD1，不仅增强病毒自身复制和肿瘤细胞裂解能力，还通过重塑免疫微环境，减少免疫抑制细胞浸润，激活CD8+T细胞应答。oAd-vpx与抗PD-1抗体联合使用在小鼠及人源化模型中显著增强抗肿瘤疗效，延长生存期。该研究不仅阐明了SAMHD1驱动免疫逃逸的新机制，也为靶向SAMHD1克服免疫治疗耐药提供了创新性策略，具有重要的理论和临床转化价值。未来应进一步推动该联合疗法向临床转化，为NSCLC患者提供新的治疗选择。
