Journal for Immunotherapy of Cancer
C7orf50通过招募肿瘤相关巨噬细胞重塑免疫微环境促进肝细胞癌进展和肺转移
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该研究首次揭示C7orf50作为新型致癌基因在肝细胞癌中通过NF-κB/PAI-1信号通路招募肿瘤相关巨噬细胞，促进肿瘤进展和肺转移，并鉴定出具有免疫原性的C7orf50相关新抗原，为TCR-T细胞治疗提供了新靶点。
文献概述
本文《Tumor neoantigen gene C7orf50 remodels the immune microenvironment by recruiting tumor-associated macrophages to promote hepatocellular carcinoma progression and lung metastasis》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了C7orf50在肝细胞癌（HCC）中的促癌作用及其调控肿瘤免疫微环境的机制。研究发现C7orf50高表达与HCC患者不良预后显著相关，其通过结合AEG-1蛋白促进其核转位，激活NF-κB/PAI-1信号通路，进而招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），构建免疫抑制性微环境，促进肿瘤生长和肺转移。同时，研究鉴定出C7orf50衍生的新抗原可有效激活T细胞免疫反应，提示其在TCR-T细胞治疗中的应用潜力。该工作为HCC的免疫治疗提供了新的分子靶点和干预策略。背景知识
肝细胞癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，尤其在慢性肝炎和肝硬化背景下高发。尽管近年来免疫检查点抑制剂和靶向治疗在晚期HCC中取得一定进展，但患者总体响应率有限，且易发生耐药和复发。肿瘤免疫微环境（TME）在HCC进展和治疗抵抗中发挥关键作用，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中最主要的免疫细胞群体之一，常以M2型极化状态存在，促进血管生成、免疫逃逸和远处转移。因此，解析调控TAM招募与功能的分子机制，成为开发新型免疫治疗策略的重要方向。新抗原是由肿瘤特异性突变产生的多肽片段，能够被T细胞识别并激活抗肿瘤免疫，是TCR-T细胞治疗的理想靶点。然而，目前HCC中已知可靶向的新抗原数量有限，且缺乏有效筛选与验证体系。C7orf50是一个染色体7上编码的基因，此前在多种肿瘤中被报道存在拷贝数扩增，但其在HCC中的功能与机制尚未明确。本研究聚焦于C7orf50在HCC中的生物学功能及其对免疫微环境的调控作用，旨在揭示其作为致癌基因和免疫调节因子的双重角色，为HCC精准免疫治疗提供理论依据和潜在靶点。
研究方法与实验
研究团队首先通过TCGA数据库分析C7orf50在多种肿瘤中的拷贝数变异和表达水平，并结合临床组织样本验证其在HCC中的高表达及其与患者预后的关联。利用qRT-PCR和Western blot检测C7orf50在HCC细胞系中的表达差异。通过构建C7orf50过表达和shRNA敲低的稳定细胞系，结合CCK-8、克隆形成、Transwell迁移与侵袭实验评估其对HCC细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。在BALB/c裸鼠肝内移植模型中，通过生物发光成像监测肿瘤生长和肺转移情况。采用免疫组化和多重免疫荧光染色分析肿瘤组织中TAMs浸润及标志物表达。通过RNA-seq和KEGG通路富集分析探索C7orf50下游信号通路，结合Co-IP和质谱分析鉴定其相互作用蛋白。利用ELISA和细胞因子阵列检测PAI-1分泌水平。通过体外趋化实验验证C7orf50调控巨噬细胞迁移的能力。进一步利用单细胞RNA-seq数据解析C7orf50表达与免疫细胞功能状态的关系。最后，通过HLA-A*02:01匹配的T2细胞呈递C7orf50突变多肽，刺激TILs并检测IFN-γ分泌，结合TCR测序构建特异性TCR-T细胞，评估其对HCC细胞的杀伤效应。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统阐明了C7orf50在HCC中的促癌机制，揭示其通过AEG-1/NF-κB/PAI-1轴重塑免疫微环境，促进TAM招募和免疫逃逸，为HCC的免疫抑制机制提供了新视角。C7orf50不仅作为致癌驱动因子，还作为免疫调节节点，兼具诊断、预后和治疗靶点潜力。
更重要的是，研究发现C7orf50衍生的新抗原具有强免疫原性，能够激活特异性T细胞反应，为TCR-T细胞治疗提供了全新的靶点选择，拓展了HCC个体化免疫治疗的靶点谱系。未来可进一步探索C7orf50在其他肿瘤类型中的功能，并开发针对C7orf50或其信号通路的小分子抑制剂或抗体药物。同时，基于C7orf50新抗原的TCR-T疗法需在更大队列中验证其安全性和有效性，推动其向临床转化。
结语
本研究系统揭示了C7orf50在肝细胞癌中的关键促癌作用及其调控肿瘤免疫微环境的分子机制。C7orf50高表达通过结合AEG-1蛋白，促进其核转位并激活NF-κB信号通路，上调PAI-1表达，进而招募肿瘤相关巨噬细胞，构建免疫抑制性微环境，促进HCC进展和肺转移。同时，C7orf50的突变多肽可作为新抗原被T细胞识别，激活特异性免疫反应。基于此新抗原构建的TCR-T细胞能够有效杀伤HCC细胞，展现出良好的治疗潜力。C7orf50不仅是一个独立的预后标志物，更是一个兼具诊断、预后和治疗价值的多功能靶点。该研究为理解HCC免疫逃逸机制提供了新视角，并为开发靶向C7orf50的精准免疫治疗策略奠定了理论和实验基础，具有重要的转化医学意义。
