Cancer Discovery
利用裸鼹鼠模型揭示肺癌转化的分子机制

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该研究首次在裸鼹鼠体内建立由Eml4-Alk融合驱动的肺癌模型，发现裸鼹鼠在体内肿瘤发生方面与人类具有相似的遗传事件需求，为癌症进化机制研究提供了新视角。

 

文献概述

本文《利用裸鼹鼠模型揭示肺癌肿瘤发生中细胞转化的遗传需求》，发表于《Cancer Discovery》杂志，回顾并总结了裸鼹鼠在癌症抗性研究中的独特价值，并通过CRISPR-Cas9基因编辑技术构建Eml4-Alk融合驱动的肺癌模型，揭示裸鼹鼠与人类在肿瘤发生机制上的相似性。

背景知识

裸鼹鼠因其极长的寿命和罕见的癌症发生率，长期以来被视为癌症抗性模型。然而，既往研究多集中于体外机制分析，缺乏体内模型的系统验证。本文通过构建Eml4-Alk融合蛋白驱动的裸鼹鼠肺癌模型，结合p53和Rb1双敲除，首次在体内验证了裸鼹鼠肿瘤发生的分子路径。该研究填补了裸鼹鼠癌症模型的空白，并为理解癌症进化机制提供了新工具。

 

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研究方法与实验

研究人员利用CRISPR-Cas9技术在裸鼹鼠肺组织中诱导Eml4-Alk融合蛋白的表达，同时靶向敲除p53和Rb1基因。通过腺病毒递送系统实现体内基因编辑，并在不同时间点（3个月和6个月）采集肺组织进行病理学、基因组PCR、免疫组化和单细胞RNA测序分析。此外，通过激光捕获显微切割（LCM）对肿瘤区域进行突变谱分析，以确认Eml4-Alk融合蛋白与肿瘤抑制基因失活的协同效应。

关键结论与观点

• 单独表达Eml4-Alk融合蛋白在裸鼹鼠体内不足以驱动肺癌发生，而在小鼠中则可。
• 裸鼹鼠需要额外的肿瘤抑制基因（p53、Rb1）失活才能实现有效的肿瘤发生。
• 肿瘤类型被鉴定为多形性肺癌，与人类肺部多形性癌高度相似，目前尚无小鼠模型可模拟该类型。
• 单细胞RNA测序显示肿瘤微环境中T细胞、巨噬细胞和浆细胞高度富集，但缺乏经典的NK细胞。
• 空间分析确认Eml4-Alk主要表达于肺泡上皮细胞（AT2）来源的肿瘤区域。

研究意义与展望

本研究揭示裸鼹鼠在癌症发生机制上与人类高度相似，提示其作为癌症模型的潜在价值。未来研究将聚焦于肿瘤起始细胞的身份、免疫微环境的作用机制，以及开发更精确的物种特异性试剂以支持机制验证。该模型为研究癌症进化、免疫逃逸及耐药机制提供了新的体内平台。

 

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结语

本研究首次在裸鼹鼠中建立了体内肺癌模型，发现其肿瘤发生需要多个遗传事件，与人类癌症模型高度一致。这表明裸鼹鼠在癌症机制研究中具有独特价值，可用于探索与人类疾病更接近的分子路径。同时，该模型为研究多形性肺癌的发生发展、微环境调控及潜在治疗策略提供了新工具。

 

Alyssa Shepard, Daniel K Lester, Scott Troutman, Andrea Ventura, and Joseph L Kissil. An Autochthonous Model of Lung Cancer Identifies Requirements for Cellular Transformation in the Naked Mole-Rat. Cancer discovery.