Journal of Hematology & Oncology
CD19-CAR治疗在中枢神经系统淋巴瘤中的失败模式与管理策略
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该研究系统回顾了CD19-CAR在中枢神经系统淋巴瘤中的治疗失败模式，首次识别出外周强化和软脑膜受累作为新的预后标志物。结果为优化CD19-CAR治疗策略提供了临床依据，并支持进一步评估基于免疫检查点抑制剂和来那度胺的补救方案。
文献概述
本文《Patterns, risk factors and management of CD19-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy failure in CNS lymphoma》，发表于Journal of Hematology & Oncology杂志，回顾并总结了CD19-CAR治疗在中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）中的失败模式及其相关因素。研究基于2018至2024年在麻省总医院接受CD19-CAR治疗的60例复发性中枢神经系统淋巴瘤患者，分析了疾病进展（PD）的类型、风险因素及其后续补救治疗策略。研究发现，CD19-CAR在中枢神经系统淋巴瘤中整体反应率为60%，其中完全缓解率为45%，部分缓解率为15%。然而，大多数患者在治疗后4个月内出现疾病进展，进展模式分为局部进展、远端复发或混合型。外周强化（pCE）和软脑膜疾病（LMD）被识别为影响治疗失败时间的重要独立预后因素。补救治疗中，免疫检查点抑制剂和来那度胺联合利妥昔单抗/塔法希单抗显示出持久缓解效果。背景知识
中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一类侵袭性强、治疗选择有限的B细胞非霍奇金淋巴瘤，常继发于系统性淋巴瘤。CD19-CAR T细胞疗法作为靶向CD19的免疫细胞治疗，已在多个临床试验中显示出一定的疗效，但其持久性有限，且进展模式多样。既往研究主要关注CD19-CAR的首次治疗效果，而对其失败后的临床管理、风险预测及进展模式缺乏系统性分析。本研究首次识别出外周强化（pCE）和软脑膜疾病（LMD）作为治疗失败的影像学预后标志物，为风险分层和个体化治疗提供依据。研究还指出，尽管CD19-CAR在CNSL中反应率较高，但多数患者仍面临早期进展或复发，尤其是局部进展与原发耐药相关，而远端复发多见于初始完全缓解患者。因此，明确影响进展模式的影像学特征，有助于优化治疗策略，提高长期缓解率。
研究方法与实验
研究纳入60例接受CD19-CAR治疗的中枢神经系统淋巴瘤患者，其中20例为原发性，40例为继发性。所有患者在治疗前接受过中位3种CNS导向治疗，包括大剂量甲氨蝶呤（56/60）和利妥昔单抗（50/60）。53例患者接受了桥接化疗或放疗。CD19-CAR产品包括tisagenlecleucel（39例）、lisocabtagene maraleucel（16例）和axicabtagene ciloleucel（5例）。研究采用回顾性分析，使用IPCG标准评估疗效，毒性分级按既往文献。CNS-PFS1和CNS-PFS2被定义为从CD19-CAR输注至疾病进展或任何原因死亡的时间。研究还分析了外周强化（pCE）和软脑膜疾病（LMD）与治疗失败的关系，并进行多变量Cox回归分析。此外，还评估了CD19+-B细胞无瘤期与CAR持久性的关系，并在进展后提供补救治疗策略分析。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次识别出pCE和LMD作为中枢神经系统淋巴瘤CD19-CAR治疗失败的影像学预后标志物，为个体化风险评估和治疗决策提供依据。研究支持在CD19-CAR失败后探索免疫检查点抑制剂或来那度胺联合治疗，以延长缓解期。未来需前瞻性研究验证补救方案在CNSL中的疗效，并进一步探索CAR持久性与抗原逃逸机制。此外，基于液体活检的CD19监测可能提升疾病复发的早期检测能力。
结语
本研究系统回顾了CD19-CAR在中枢神经系统淋巴瘤中的治疗失败模式，识别出外周强化和软脑膜疾病作为独立的不良预后因素。尽管CD19-CAR在部分患者中有效，但其持久缓解率较低，提示需优化治疗策略以延长缓解时间。补救治疗中，免疫检查点抑制剂和来那度胺联合利妥昔单抗/塔法希单抗显示出一定的临床活性，支持其在CD19-CAR失败后使用。研究强调了影像学评估在治疗前和治疗后的价值，并为未来临床试验设计提供了风险分层和个体化干预依据。这些结果对于提升中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗效果和生存预后具有重要意义。
