Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Toward a better pan- tumor predictive signature for unleashing precision immuno- oncology

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该研究提出了一个基于多组学数据的新型免疫评分系统（IPS），结合DNA和RNA测序信息，为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应预测提供更全面的工具。IPS在真实世界队列中展现出良好的预后能力，特别是在高评分患者中，IPS与高TMB或MSI-H患者具有最佳预后。此外，IPS能够识别出TMB低但仍可能从ICI治疗中受益的患者群体，为精准肿瘤免疫治疗提供新方向。

 

文献概述

本文《Toward a better pan-tumor predictive signature for unleashing precision immuno-oncology》发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了免疫检查点抑制剂（ICI）在多种实体瘤中的治疗反应预测模型。文章提出了一种新的免疫特征评分系统——Immune Profile Score（IPS），该系统整合了DNA和RNA测序数据，通过机器学习模型筛选并加权12个与免疫反应相关的特征，包括肿瘤突变负荷（TMB）、基因表达（如CD74、CD274、CXCL9等）、以及多个基因表达特征（如髓系来源抑制细胞、肿瘤固有免疫耐药特征等）。研究验证了IPS在16种实体瘤超过1000例训练集及1600例真实世界数据中的应用，显示出其在不同肿瘤类型中预测预后的能力。文章还讨论了当前免疫治疗生物标志物的局限性，并强调了多组学数据、单细胞测序和液体活检等新技术在提升预测精度中的潜在作用。

背景知识

免疫检查点抑制剂（ICI）已在多种晚期实体瘤中显著改善患者生存，但仍有相当一部分患者对治疗无反应或出现严重免疫相关不良反应。目前常用的生物标志物如PD-L1表达、微satellite instability（MSI）和tumor mutational burden（TMB）在预测疗效方面存在明显局限性，例如PD-L1检测在28.9%的临床应用中具有预测价值，且不同抗体、检测方法和评分标准影响其可靠性。此外，某些低TMB的肿瘤（如肾癌、Merkel细胞癌）仍对ICI敏感，提示除基因组特征外，肿瘤微环境（TME）和宿主遗传背景在决定治疗反应中也起关键作用。因此，需要更全面、多维度的生物标志物系统来优化ICI治疗选择。近年来，多个基于基因表达的免疫特征（如IFN-γ信号、T细胞耗竭、髓系抑制等）被开发用于预测免疫治疗反应，例如TIDE（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion）、2IR（Adaptive Immune:Pro-tumorigenic Inflammation Ratio）等。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和液体活检技术（如循环肿瘤DNA、循环免疫细胞分析）也被用于动态评估治疗反应，识别早期耐药机制。IPS作为新一代多组学免疫评分系统，整合了TMB、基因表达、免疫信号特征，并结合机器学习模型进行加权分析，旨在提升ICI治疗的预测准确性，减少无效治疗和严重毒性风险。然而，该模型仍需前瞻性临床验证，同时结合其他数据如宿主遗传、微生物组、影像组学等，以进一步完善预测模型。

 

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研究方法与实验

该研究基于机器学习模型，构建了一个名为Immune Profile Score（IPS）的多组学免疫评分系统。IPS整合了DNA和RNA测序数据，筛选并加权12个与免疫治疗反应相关的特征，包括肿瘤突变负荷（TMB）、基因表达（CD74、CD274、CD276、CXCL9、IDO1、PDCD1LG2、SPP1、TNFRSF5）及多个免疫特征，如IFN-γ信号、T细胞耗竭、髓系抑制细胞特征等。研究团队在超过1000例16种实体瘤患者的训练集中确定IPS评分标准，并在1600例真实世界队列中进行验证。IPS-L（免疫低评分）定义为低于55百分位，IPS-H（免疫高评分）为高于60百分位。研究还评估了IPS与PD-L1、MSI、TMB等传统生物标志物的联合应用，以提高预测能力。

关键结论与观点

• IPS评分系统在多个实体瘤中可有效预测ICI治疗反应，尤其在IPS-H患者中，整体生存期显著延长（HR 0.45）。
• IPS-H在肺癌腺癌、肾透明细胞癌、黑色素瘤中占比最高，约为28.64%。
• IPS可有效增强现有生物标志物（如TMB、MSI）的预测能力，IPS-H/TMB-L患者中仍有14.1%对ICI有反应，提示IPS可识别传统TMB或MSI未覆盖的响应人群。
• IPS基于机器学习模型，整合了多组学数据，包括基因表达、突变负荷、免疫微环境特征，具有良好的可重复性和商业化应用前景。
• 研究强调IPS在预测免疫治疗耐药和严重毒性方面仍有提升空间，未来可结合临床特征（如转移部位）、宿主遗传背景、微生物组、表观组、蛋白组等多组学数据，进一步提升其预测精度。
• 此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和液体活检技术（如LiBIO）也被提及，用于动态监测治疗反应并识别早期耐药机制。

研究意义与展望

IPS的提出为精准免疫肿瘤治疗提供了一个新的多组学评分系统，其优势在于整合了多个已知免疫反应特征，并具有较高的可重复性和临床适用性。未来研究需进一步验证其在前瞻性临床试验中的预测价值，并结合更多临床和分子数据（如宿主基因组、微生物组、影像组学等）以提升其预测能力。此外，该模型有望用于识别原发耐药患者，避免无效免疫治疗，同时优化治疗指数，减少严重免疫相关不良事件的发生。结合液体活检、循环免疫分析、器官类模型等非侵入式评估手段，IPS有望成为免疫治疗精准化的重要工具。

 

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结语

综上，该研究提出了一种新型的多组学免疫评分系统IPS，用于提升免疫检查点抑制剂（ICI）在实体瘤中的治疗反应预测能力。IPS整合了基因突变负荷、免疫信号通路、T细胞耗竭、髓系抑制等特征，并通过机器学习模型在训练集和真实世界队列中验证其预后价值。尽管IPS在多个实体瘤中展现出良好的预测性能，但仍需前瞻性临床研究进一步验证其预测能力。此外，该模型在IPS-L患者中仍有约25%的长期生存率，提示其仍需优化。未来，结合宿主遗传、微生物组、表观遗传、蛋白组学、影像组学等多组学数据，IPS有望成为更精准的免疫治疗生物标志物。研究还强调，除模型优化外，非侵入式液体活检（如LiBIO）和单细胞测序技术的进一步应用，也将有助于早期识别免疫治疗耐药患者，从而实现个体化治疗策略。

 

Jason R Brown and Guru Sonpavde. Toward a better pan-tumor predictive signature for unleashing precision immuno-oncology. Journal for Immunotherapy of Cancer.