Journal for Immunotherapy of Cancer
抗HER2×CCR4双特异性抗体增强晚期HER2阳性肿瘤的抗肿瘤免疫

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该研究设计并验证了一种新型抗HER2×CCR4双特异性抗体XL-11，能够在不引起全身毒性的情况下有效靶向肿瘤相关Treg细胞，显著增强抗肿瘤免疫反应，并与PD-1抗体协同作用，具有良好的临床转化潜力。

 

文献概述

本文《抗HER2×CCR4双特异性抗体增强晚期HER2阳性肿瘤的抗肿瘤免疫，通过趋化因子阻断和Treg细胞清除实现无全身毒性》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了XL-11抗体在靶向肿瘤相关调节性T细胞（Tregs）方面的创新策略及其在胃癌和乳腺癌模型中的抗肿瘤效果。

背景知识

调节性T细胞（Tregs）在多种肿瘤微环境中高表达CCR4，通过分泌抑制性细胞因子和细胞接触机制抑制效应T细胞（Teff）功能，从而促进免疫逃逸。当前靶向CCR4的抗体如mogamulizumab已被用于血液系统恶性肿瘤，但在实体瘤中的应用受限，且存在全身毒性风险。因此，如何在不影响免疫稳态的前提下，精准清除肿瘤相关Tregs成为研究重点。本研究提出了一种基于DVD-Ig结构的双特异性抗体，利用HER2高表达的肿瘤细胞作为靶向锚定，同时以较低亲和力结合CCR4，优先清除肿瘤浸润和趋化性Tregs，而不影响外周正常Treg。该策略在多个体外和体内模型中进行了系统验证，展示了良好的稳定性和抗肿瘤活性。

 

构建稳定表达HER2和CCR4的细胞系，用于抗肿瘤抗体筛选与功能验证，支持基因功能研究、肿瘤免疫治疗研究和药物靶点验证。

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研究方法与实验

研究团队构建了四种抗HER2×CCR4双特异性DVD-Ig抗体（XL-11、XL-12、XL-21、XL-22），通过不同长度的linker调控抗CCR4结构域的暴露程度。通过ELISA、流式细胞术、SPR等方法评估抗体结合能力。在体外评估ADCC活性、Treg趋化抑制和Teff功能恢复。在体内，使用人源化免疫系统NOG小鼠模型，评估XL-11在胃癌和乳腺癌模型中的抗肿瘤活性及其与PD-1阻断剂的协同作用。

关键结论与观点

• XL-11抗体在体外展现出比其他候选抗体更强的Treg杀伤和趋化抑制能力
• XL-11通过降低Treg与HER2+肿瘤细胞的结合，提高CD8+/Treg比例，从而恢复抗肿瘤免疫
• 在体内实验中，XL-11在晚期HER2+肿瘤中有效抑制肿瘤生长和转移，且无显著全身毒性
• XL-11与PD-1阻断剂协同作用，增强抗肿瘤免疫应答，使“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤
• XL-11在高剂量下仍维持外周Treg于生理水平，避免免疫稳态破坏

研究意义与展望

该研究为HER2+实体瘤提供了新的Treg靶向策略，克服了传统CCR4靶向治疗的全身毒性问题。XL-11的开发为晚期HER2+肿瘤的免疫治疗提供了有效且安全的候选药物，并为未来组合疗法提供了理论基础。后续研究可进一步优化该抗体的临床前药代动力学，并评估其在其他肿瘤模型中的广谱抗肿瘤活性。

 

建立人源化免疫系统的小鼠模型，适用于抗体药物在体内的药效评估与免疫毒性检测，支持肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂及CAR-T细胞治疗研究。

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结语

本研究提出了一种基于HER2和CCR4双靶向的DVD-Ig抗体XL-11，通过精确调控Treg清除，避免系统性免疫毒性，同时增强抗肿瘤免疫应答。XL-11在晚期HER2+胃癌和乳腺癌模型中均展现出显著的抗肿瘤活性，且与PD-1阻断剂具有协同作用。该抗体具备良好的稳定性、药代动力学和安全性，为晚期HER2+肿瘤的免疫治疗提供了一种创新且具有临床转化潜力的策略。

 

Chaokun Wang, Jiachang Li, Yue Tong, Meng Meng, and Rimo Xi. Anti-HER2×CCR4 bispecific antibody enhances antitumor immunity in advanced HER2-positive tumors by chemotaxis blockade and depletion of tumor-associated Tregs, without inducing systemic toxicity. Journal for Immunotherapy of Cancer.