J Immunother Cancer
NEAT1通过调控乳酸生成及T细胞耗竭相关基因表达影响膀胱癌免疫微环境
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该研究揭示了长链非编码RNA NEAT1在膀胱癌中的双重作用：一方面促进肿瘤细胞乳酸生成，另一方面在CD8+T细胞中调控多种免疫检查点基因表达，从而逆转T细胞耗竭，为开发新型抗肿瘤免疫疗法提供理论依据。
文献概述
本文《NEAT1 is a therapeutic target for reversing T-cell exhaustion in bladder cancer》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了长链非编码RNA NEAT1在膀ellow癌发展中的作用机制及其对T细胞免疫应答的影响。研究发现，NEAT1在肿瘤细胞中通过结合糖酵解相关基因（如LDHA、PDHA1）增强其转录活性，促进乳酸生成，从而抑制CD8+T细胞中NEAT1表达并诱导免疫检查点基因（如PD-1、CTLA-4）上调，导致T细胞耗竭。而在CD8+T细胞中过表达NEAT1可显著恢复T细胞功能并抑制肿瘤生长，提示NEAT1可作为免疫治疗的潜在靶点。
背景知识
膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的突变负荷，理论上应响应免疫治疗。然而，多数患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）不敏感，主要原因是T细胞耗竭。T细胞耗竭是指在慢性抗原刺激或免疫抑制微环境中，T细胞功能逐渐丧失，表现为细胞因子分泌减少、增殖能力下降和免疫检查点表达上调。乳酸是肿瘤微环境中主要的代谢抑制因子，可诱导T细胞功能障碍。NEAT1作为核旁斑长链非编码RNA，已知其参与细胞应激反应、病毒感染及神经退行性疾病的基因调控。本研究首次揭示其在膀胱癌免疫微环境中的调控作用，为非编码RNA在肿瘤免疫中的研究提供新视角。
研究方法与实验
研究团队采用NSG小鼠异种移植模型评估NEAT1在T细胞耗竭中的功能。通过RNA纯化染色质分离（ChIRP）、染色质免疫共沉淀（ChIP）及荧光素酶报告实验，探究NEAT1与免疫检查点基因启动子区的结合及其对组蛋白乳酸化修饰和RNA聚合酶II招募的影响。此外，通过体外共培养膀胱癌细胞与CD8+T细胞，检测乳酸积累对NEAT1表达的反馈作用，并利用CRISPR/dCas9-VPR系统上调NEAT1以恢复T细胞功能。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次揭示NEAT1在膀胱癌免疫微环境中的双重调控机制，为开发靶向NEAT1的免疫治疗策略提供依据。未来可进一步探索NEAT1的表达调控机制，开发小分子化合物或基因治疗手段以稳定其表达，增强抗肿瘤免疫应答。此外，结合乳酸代谢调控与T细胞功能恢复，有望克服当前免疫治疗耐药性问题，拓展NEAT1在其他实体瘤中的研究。
结语
本研究系统解析了长链非编码RNA NEAT1在膀胱癌中的功能分化：一方面，其在肿瘤细胞中通过激活糖酵解通路促进乳酸分泌，另一方面，在CD8+T细胞中通过抑制多个免疫检查点基因转录缓解T细胞耗竭。这种双向调控机制为肿瘤免疫治疗提供了新的分子靶点，也为基于RNA的调控手段在癌症免疫微环境干预中提供理论支持。未来，针对NEAT1的基因治疗或小分子调节剂或可作为增强抗肿瘤免疫应答的潜在策略。
