Nucleic Acids Research
端粒DNA损伤景观可区分氧化应激与炎症应激

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该研究通过DNA糖苷酶辅助的qPCR分析，揭示了在氧化与炎症应激下端粒DNA损伤的特异性差异，发现端粒中dU和dI等硝化损伤在炎症条件下显著增加，为区分不同类型细胞应激提供了潜在生物标志物。

 

文献概述
本文《Telomeric DNA damage landscapes distinguish oxidative from inflammatory cellular stress》，发表于《Nucleic Acids Research》杂志，回顾并总结了端粒DNA在不同细胞应激条件下的损伤特征。研究显示，氧化应激主要导致dG氧化损伤，而炎症应激则诱导dC和dA的脱氨化修饰，产生dU和dI。这些差异为理解端粒稳定性、衰老及相关疾病机制提供了新的分子视角。

背景知识
端粒作为染色体末端保护结构，在维持基因组稳定性中发挥核心作用。氧化应激和炎症均与端粒缩短和功能障碍相关，但其引发DNA损伤的化学机制不同。氧化应激主要通过ROS积累导致dG氧化，而炎症则通过RONS（反应性氧化氮类物质）引发核苷酸脱氨化。已有研究发现，端粒区域对氧化损伤高度敏感，但硝化损伤是否在端粒中积累仍不清楚。本研究填补了这一空白，通过引入多种DNA修复糖苷酶组合，精确识别并量化端粒中的不同损伤类型，从而为端粒DNA修复机制及应激响应研究提供新思路。

 

提供H2O2诱导的氧化损伤研究相关细胞模型，支持基因敲除、点突变、过表达等细胞系构建，适用于端粒稳定性、氧化应激机制研究。

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研究方法与实验
研究人员使用qPCR结合特异性DNA糖苷酶（如Fpg、EndoIII、EndoIV、Udg、EndoV）分析HEK293T细胞在不同浓度H2O2或TNF-α处理下的端粒损伤情况。通过检测糖苷酶敏感位点的CT值变化，推导出不同损伤类型的数量。同时，通过siRNA敲低DNA修复基因（OGG1、NTHL1、UNG、MPG）验证其在端粒损伤修复中的作用。此外，研究还评估了应激条件下端粒相关基因表达变化。

关键结论与观点

• 氧化应激主要诱导dG氧化损伤，如dOG、dSp、dGh，且损伤程度与H2O2浓度正相关。
• 炎症应激不仅增加dG氧化损伤，还显著促进dC-to-dU和dA-to-dI脱氨化反应，其中dU水平高于dI约1.5倍。
• EndoIII被发现可识别dGh，而不仅限于dTg，扩展了其在端粒损伤检测中的应用。
• 敲低DNA修复酶OGG1、NTHL1、UNG和MPG导致相应损伤位点积累，表明这些酶在端粒损伤修复中具有功能。
• 端粒中硝化损伤的积累可能与抗氧化基因表达下降及谷胱甘肽耗竭有关，为慢性炎症与端粒损伤关联提供分子机制。

研究意义与展望
该研究首次系统解析了端粒DNA在不同类型应激条件下的损伤图谱，为区分氧化应激与炎症应激提供了新的生物标志物。未来可进一步研究端粒损伤修复机制及其在衰老、慢性炎症疾病和癌症中的功能影响。此外，探索端粒损伤是否影响端粒酶活性或TERRA表达，将有助于理解端粒稳态的调控网络。

 

提供TNF-α诱导的炎症模型，可用于构建dU、dI等端粒硝化损伤研究体系，支持从细胞模型构建到表型分析的全流程研究。

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结语
本文研究系统地揭示了端粒DNA损伤在氧化与炎症应激下的化学差异。氧化应激以dG氧化为主，而炎症应激则以核苷酸脱氨化为主，尤其dU和dI积累显著。该差异可作为区分两种应激类型的有效工具，为相关疾病的早期诊断与干预提供新的分子靶点。研究方法中结合多种糖苷酶的qPCR分析，为端粒损伤检测提供了一种高灵敏度、可定量的策略，值得在端粒稳定性与衰老研究中推广应用。

 

Aaron M Fleming and Cynthia J Burrows. Telomeric DNA damage landscapes distinguish oxidative from inflammatory cellular stress. Nucleic Acids Research.