Clinical Cancer Research
CAR重定向自然杀伤T细胞在肿瘤免疫治疗中的研究
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本文系统性地回顾了CAR重定向自然杀伤T细胞（CAR-NKTs）在肿瘤免疫治疗中的应用进展，涵盖了其在调节肿瘤微环境、增强抗肿瘤活性以及与不同治疗策略联合使用的潜力。文献强调了CAR信号域、细胞因子共表达和转录因子调控对CAR-NKT功能的影响，同时讨论了临床试验中的初步成果及未来优化方向。
文献概述
本文《Facts and Hopes of Chimeric Antigen Receptor-Redirected Natural Killer T cells》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了CAR-NKT细胞在癌症免疫治疗中的最新研究进展，包括其在肿瘤微环境中的作用机制、细胞因子共表达对抗肿瘤活性的影响、以及与免疫检查点抑制剂、CD1d调节剂和NKT激动剂等联合治疗策略的探索。文章还讨论了不同动物模型在CAR-NKT细胞研究中的应用，为临床转化提供了关键依据。
背景知识
NKT细胞是一类进化保守的先天性淋巴细胞，具有独特的抗肿瘤特性，其T细胞受体（iTCR）无需MHC限制即可识别CD1d呈递的糖脂抗原，如α-半乳糖神经酰胺（αGalCer）。CAR-NKT细胞通过基因工程改造，使其靶向特定肿瘤抗原，同时保留天然抗原识别能力，从而在抗肿瘤免疫中发挥双重作用。NKT细胞还具有调节肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）及减少移植物抗宿主病（GvHD）等多重功能。尽管在血液系统恶性肿瘤中CAR-T细胞治疗已取得突破，但在实体瘤中的疗效仍受限，主要由于缺乏可靶向抗原、免疫抑制性微环境及实体屏障。CAR-NKT细胞因其固有免疫调节能力、较低的异源反应风险及对TME的重塑功能，成为“现成”细胞疗法的理想候选。本文总结了CAR-NKT细胞的工程策略、信号结构、细胞因子共表达、转录因子调控及其与不同治疗方式联合使用的临床前和早期临床数据，为优化其在肿瘤免疫治疗中的应用提供方向。
研究方法与实验
研究团队在多个肿瘤模型中评估了CAR-NKT细胞的工程策略，包括信号内结构域（如CD28、4-1BB）、细胞因子共表达（如IL-15、IL-21、IL-12、IL-7）及转录因子调控（如LEF1、PRDM1、BTG1）对细胞持久性、代谢适应性和抗肿瘤活性的影响。此外，研究还探讨了不同动物模型（如异种移植模型、同源模型、犬类模型）在评估CAR-NKT细胞体内持久性和抗肿瘤效果中的作用。通过分析临床试验（如GINAKIT2和ANCHOR）数据，研究团队评估了CAR-NKT细胞在神经母细胞瘤、B细胞恶性肿瘤等疾病中的安全性和有效性。
关键结论与观点
研究意义与展望
CAR-NKT细胞因其天然识别能力、低异源反应及多靶向调节TME的特性，为实体瘤免疫治疗提供了新的平台。未来研究可聚焦于优化细胞因子表达、调节TME及增强记忆分化以提高治疗持久性。同时，联合治疗策略（如与PD-1抑制剂、CD1d调节剂或基因治疗载体）有望进一步增强其抗肿瘤效果。此外，利用犬类模型等临床前平台可更准确评估CAR-NKT细胞在MHC不匹配受体中的持久性，为“现成”疗法提供支持。
结语
CAR-NKT细胞作为一种新型细胞治疗平台，具备先天性免疫细胞的抗肿瘤特性，且不依赖MHC限制，因此在实体瘤治疗中展现出独特优势。其不仅能通过CAR特异性识别肿瘤抗原，还可利用iTCR识别CD1d+细胞（如肿瘤相关巨噬细胞），从而调节肿瘤微环境，增强内源性T细胞免疫应答。研究强调了信号结构域、细胞因子共表达及转录因子对CAR-NKT细胞功能的正向调控作用，并提出了多种联合治疗策略以增强其持久性及抗肿瘤活性。尽管已有临床试验显示其安全性及部分有效性，仍需进一步优化以克服体内持久性及功能稳定性问题。此外，动物模型研究（包括同源和犬类模型）为CAR-NKT细胞的临床转化提供了关键支持，表明其在“现成”细胞治疗中的巨大潜力。未来，结合基因编辑、免疫调节及多靶点治疗策略，CAR-NKT细胞有望成为肿瘤免疫治疗的重要工具。
