Clinical Cancer Research
JAK1变异和MHC-I表达对免疫检查点抑制剂治疗子宫内膜癌反应的影响
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该研究揭示了MHC-I表达与子宫内膜癌患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应之间的正相关性。此外，携带JAK1杂合突变（JAK1Het）的患者表现出更佳的生存率，提示部分JAK1信号保留可能增强抗肿瘤免疫，特别是通过自然杀伤（NK）细胞活性。
文献概述
本文《The impact of JAK1 pathogenic variants and MHC-I expression on response to immune checkpoint inhibition in endometrial cancer》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了子宫内膜癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应机制。文章探讨了MHC-I和JAK1变异状态在预测治疗效果中的作用，并进一步分析了这些因子在抗肿瘤免疫中的调控机制。
背景知识
子宫内膜癌是女性常见的第四大癌症，其发病率和死亡率在近二十年持续上升。虽然早期患者5年生存率可达95%，但晚期或复发患者的生存率大幅下降，仅为16–25%。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被批准用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者，部分研究也支持其在错配修复正常（pMMR）患者中的应用。然而，仍有大量患者对ICIs无反应，且部分患者经历免疫相关不良事件，因此寻找更有效的预测性生物标志物是当前研究的重点。MHC-I是CD8+ T细胞识别肿瘤细胞的关键，其表达水平可能影响ICI疗效。此外，JAK1是IFNγ信号通路中的关键激酶，JAK1突变可导致抗原呈递和PD-L1表达障碍，进而影响免疫逃逸和治疗耐药。但令人惊讶的是，部分携带JAK1突变的患者仍可对ICIs产生持久反应，这提示可能存在其他免疫机制，如NK细胞活性增强。本研究旨在通过蛋白组和转录组分析，验证MHC-I和JAK1突变状态在预测ICI疗效中的作用，并探索其潜在机制。
研究方法与实验
研究团队对84名接受ICI治疗的子宫内膜癌患者进行回顾性分析，其中50例为pMMR肿瘤，33例为dMMR肿瘤。通过激光捕获显微切割（LCM）和反向相蛋白微阵列（RPPA）技术，对193个磷酸化/蛋白表达水平进行定量分析。同时，使用多重免疫荧光（mIF）和流式细胞术评估MHC-I和MHC-II的表达。此外，研究还整合了TCGA数据库中196例MSI-H或POLE突变肿瘤患者的临床和基因组数据，评估JAK1变异的等位基因频率（VAF）和克隆性，并将其分为JAK1野生型（WT）、纯合缺失（Hom）和杂合缺失（Het）三类。通过Kaplan-Meier生存分析和多变量Cox比例风险回归模型，评估各组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，研究团队还建立了携带JAK1 WT和PV的细胞系模型，评估IFNγ刺激下MHC-I和PD-L1的表达变化，并通过CIBERSORT算法分析免疫细胞浸润情况。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究支持MHC-I作为预测子宫内膜癌患者对ICI治疗反应的潜在生物标志物。此外，携带JAK1Het变异的患者表现出更好的生存率，这可能与其MHC-I表达水平和NK细胞活性增强有关。未来研究应进一步验证MHC-I表达与JAK1突变状态在不同治疗线中的动态变化，并探索增强NK细胞活性或恢复MHC-I表达的治疗策略，以克服ICI耐药。此外，针对STAT3信号的调控和免疫检查点的协同靶向治疗可能成为新的研究方向。
结语
本研究首次系统评估了JAK1突变状态和MHC-I表达在子宫内膜癌免疫治疗中的作用。研究发现，MHC-I高表达与更好的PFS相关，而JAK1杂合突变（JAK1Het）患者在MSI-H和POLE突变队列中表现出更优的OS。这提示部分保留JAK1功能的肿瘤可能通过增强NK细胞活性和维持MHC-I表达，从而改善ICI疗效。尽管携带JAK1Hom突变的肿瘤通常与免疫逃逸和耐药相关，但部分JAK1Het患者仍可获得长期生存，说明基因型与免疫微环境之间存在复杂调控网络。未来应结合空间蛋白组学和多组学分析，进一步解析MHC-I和JAK1变异在不同治疗方案中的作用，并探索增强NK细胞活性的免疫治疗组合，以优化患者分层和治疗策略。
